Immunotherapy with conventional type - 1 dendritic cells induces immune memory and limits tumor relapse：树突状细胞免疫疗法的新突破

为解决树突状细胞（DC）疫苗抗癌潜力未充分发挥，以及不同天然 DC 亚群引发的抗癌免疫反应和预防术后肿瘤复发的作用不明等问题，研究人员开展了以小鼠脾脏 cDC1 和 cDC2 为基础的抗癌疫苗研究。结果表明 cDC1 疫苗在诱导免疫记忆和预防癌症复发方面表现更优，这为癌症免疫治疗提供了新方向。

　　肿瘤的治疗一直是医学领域的难题，尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法取得了一定进展，但术后癌症复发仍是一个亟待解决的临床挑战。自然抗肿瘤免疫会产生循环和驻留记忆 T 细胞，这些细胞对于预防肿瘤复发具有重要作用。然而，目前人们对于肿瘤抗原负载的 DC 治疗所诱导的 T 细胞记忆的本质知之甚少，特别是在存在天然抗肿瘤免疫的情况下。为了深入探究天然 cDC1 和 cDC2 疫苗的抗肿瘤潜力以及它们诱导的抗肿瘤特异性免疫记忆，来自西班牙国家心血管研究中心（Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares，CNIC）等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用小鼠肿瘤模型，通过在小鼠体内接种不同肿瘤细胞构建肿瘤模型，并进行手术切除模拟临床情况。其次，运用流式细胞术（Flow cytometry）和单细胞 RNA 测序（scRNAseq）技术，对免疫细胞进行分析，研究免疫细胞的变化和特征。此外，还分析了公开可用的癌症患者肿瘤转录组数据，探究细胞间的相关性和对患者生存的影响。

研究结果如下：

• cDC1 在诱导 T 细胞效应反应上优于 cDC2：研究人员通过优化体外抗原暴露和免疫刺激时间，发现 cDC1 在激活肿瘤抗原特异性 CD4⁺ Th1 和 CD8⁺ T 细胞效应反应方面比 cDC2 更有效。例如，cDC1 在与肿瘤细胞裂解物（TCL）和 Toll 样受体（TLR）激动剂孵育 1 小时后，能最有效地促进 OT - I 细胞增殖，而 cDC2 在孵育 4 小时后对 OVA 特异性 T 细胞的激活最强。此外，cDC1 在体内诱导内源性肿瘤抗原特异性 CD4⁺ Th1 效应 T 细胞反应方面也优于 cDC2123。
• cDC1 抗癌疫苗治疗和预防癌症更有效：在治疗已建立的肿瘤实验中，cDC1 - 基于的抗癌疫苗比 cDC2 更能有效控制肿瘤进展。如用 B16 - OVA 黑色素瘤细胞和 MC38 结肠腺癌细胞进行实验，cDC1 治疗显著减少了肿瘤生长，而 cDC2 治疗效果较弱。在预防癌症实验中，cDC1 同样表现更优，在较低剂量下就能有效预防肿瘤生长，且作用独立于宿主 cDC145。
• cDC1 在诱导记忆 T 细胞上更具潜力：cDC1 比 cDC2 在诱导肿瘤抗原特异性 CD4⁺和 CD8⁺记忆 T 细胞方面更有效，这是成功免疫疗法预防肿瘤复发的关键特征。实验表明，接种 cDC1 的小鼠在多个器官中具有更高频率的抗原特异性记忆 T 细胞67。
• cDC1 免疫疗法可预防肿瘤复发：研究人员设计了小鼠癌症复发模型，发现辅助和新辅助 cDC1 疫苗接种能显著保护小鼠免受实验性癌症复发。在该模型中，新辅助 cDC1 治疗使高达 100% 的小鼠完全排斥再次挑战的 MC38 肿瘤，而抗 PD - 1 治疗效果不佳。此外，新辅助 cDC1 疫苗接种诱导的对实验性复发 MC38 肿瘤的保护作用依赖于 CD8⁺ T 细胞89。
• 新辅助 cDC1 疫苗接种改变 T 细胞特征：新辅助 cDC1 疫苗接种增强了肿瘤复发时 CD8⁺和 CD4⁺记忆 T 细胞反应。在二次肿瘤中，cDC1 治疗组的 CD4⁺和 CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）频率更高，尤其是 CD4⁺组织驻留记忆（Trm）细胞显著增加。这些 CD4⁺ Trm 细胞具有较高的代谢活性，且表达与 cDC1 相互作用和激活 CD8⁺ T 细胞的关键基因1011。
• 人肿瘤中 CD4⁺ Trm 细胞与 cDC1 相关：通过分析人类肿瘤数据发现，CD4⁺ Trm 细胞在人类癌症中存在，其丰度与 cDC1 的存在显著相关，并且与乳腺癌和黑色素瘤患者的生存改善相关。这表明 cDC1 参与了人类癌症中 CD4⁺ Trm 细胞的疾病相关免疫生物学过程1213。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 cDC1 免疫疗法在诱导效应和记忆 CD4⁺和 CD8⁺反应方面优于 cDC2 疫苗，并且新辅助和辅助 cDC1 疫苗接种几乎可以完全通过产生抗癌 CD8⁺和 CD4⁺ T 细胞记忆来抑制实验性复发肿瘤。这一研究结果为癌症免疫治疗提供了重要的理论依据和新的治疗策略，强调了抗癌疫苗策略应注重促进 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞反应。虽然目前对于 CD4⁺ Trm 样细胞的起源、迁移模式和精确功能仍需进一步研究，但 cDC1 疫苗有望成为一种有效的实验工具。此外，目前 cDC1 抗癌疫苗的 I/II 期临床试验已经开展，这为其在临床实践中的应用带来了希望，有望为癌症患者预防肿瘤复发提供更有效的治疗手段。