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为解决阿尔茨海默病（AD）治疗难题，研究人员开展了以 Tip60 组蛋白乙酰转移酶（HAT）激活为策略的研究。他们开发出增强 Tip60 功能的化合物，能改善果蝇模型的神经缺陷，恢复基因表达。这为 AD 治疗提供了新的神经表观遗传调制策略。
在老龄化加剧的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同一场悄然而至的 “大脑风暴”，给无数家庭和社会带来沉重负担。作为最常见的痴呆病因，AD 的治疗却一直深陷困境。目前，虽然基因疗法和药物研发不断推进，但能真正改变疾病进程的治疗方案仍难觅踪迹。
许多研究聚焦于神经表观遗传异常，发现大脑中组蛋白乙酰化失衡在 AD 发病中起着关键作用。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）共同调控，二者的平衡一旦打破，就会导致染色质包装改变、转录失调，最终引发认知障碍。当前，增加大脑组蛋白乙酰化水平的小分子化合物成为研究热点，其中以 HDAC 抑制剂（HDACi）为主。然而，HDACi 存在严重缺陷，因其非特异性的全局超乙酰化和对认知所需 HDAC 的抑制，会产生诸多副作用，限制了其临床应用。
在此背景下，美国德雷塞尔大学（Drexel University）的研究人员另辟蹊径，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于 Tip60 HAT，发现其在 AD 中具有神经保护作用，可调节与认知相关基因位点的乙酰化标记，影响基因表达。研究人员提出假设，通过药物选择性增强 Tip60 的组蛋白乙酰化活性，或许能为 AD 治疗带来新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。在化合物筛选阶段，运用基于配体的虚拟筛选方法，包括以 CTB 为基础的子结构搜索和药效团虚拟筛选，从庞大的化合物库中筛选出潜在的 Tip60 HAT 激活剂。利用表面等离子共振（SPR）技术，实时检测化合物与 Tip60 蛋白的结合情况，评估其结合亲和力。通过体外组蛋白乙酰化实验，测定化合物对 Tip60 HAT 活性的影响。还构建果蝇模型，在体内测试化合物的功能效果，包括挽救 Tip60 敲低或 AD 相关模型中的神经元功能缺陷等。
下面来看具体的研究结果：
- CTB 和 CTPB 与 Tip60 的相互作用：通过计算机模拟（in silico）的 GOLD 蛋白 - 配体对接算法，预测 CTB 和 CTPB 能与 Tip60 的 HAT 结构域结合，且 CTB 因其较小的分子尺寸和有利于血脑屏障（BBB）通透性的结构特点，成为更具潜力的先导化合物。SPR 实验进一步验证，CTB 和 CTPB 能直接与 Tip60 蛋白结合，CTB 的结合亲和力更强123。
- 基于子结构和药效团的化合物筛选及功能验证：以 CTB 为基础进行子结构搜索，筛选出的 100 个化合物经对接打分，挑选出 10 个（C1 - C10）进行合成和体内测试。结果显示，C2、C5 和 C8 在挽救 Tip60 敲低导致的果蝇幼虫运动缺陷方面表现出色。采用药效团虚拟筛选方法，得到 13 个化合物（P1 - P13），经体外组蛋白乙酰化实验，发现其中 5 个（P6、P9、P10、P11 和 P13）能增强 Tip60 的 HAT 活性，且 P10 和 P13 对 Tip60 的特异性优于 p300。在体内实验中，P10 和 P13 能有效挽救 Tip60 敲低介导的运动缺陷454。
- 在 AD 相关果蝇模型中的治疗效果：在 AD 相关的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）果蝇模型中，研究人员测试了 C2、P6、P10 和 P13 的治疗潜力。结果发现，这些化合物均能显著挽救幼虫的运动能力，且 P10 和 P13 可激活 APP 幼虫大脑中被抑制的神经可塑性基因，如 futsch、shaker 和 dsh 等。此外，P10 和 P13 还能显著提高 APP 果蝇的存活率，延长其寿命678。
研究结论和讨论部分表明，该研究成功开发出一系列 Tip60 选择性激活剂，在果蝇 AD 模型中有效改善了运动和认知缺陷，为 AD 治疗提供了新的潜在策略。与传统的 HDACi 相比，Tip60 HAT 激活剂具有更高的特异性，有望避免非特异性乙酰化带来的副作用。不过，研究也存在一定局限性，如缺乏体内哺乳动物研究来验证化合物的转化潜力，以及对化合物的药代动力学和安全性研究不足。但考虑到果蝇和人类 Tip60 的高度相似性，未来可进一步优化这些化合物，在哺乳动物模型中进行深入研究，探索其作为 AD 联合治疗方案的可能性。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为 AD 治疗领域开辟了新的方向，为后续研究奠定了重要基础，有望推动 AD 治疗药物的研发进程，给众多 AD 患者带来新的希望。
