综述：血液系统恶性肿瘤的初级抗真菌预防 —— 欧洲白血病感染会议（ECIL）更新的临床实践指南

《Leukemia》：Primary antifungal prophylaxis in hematological malignancies. Updated clinical practice guidelines by the European Conference on Infections in Leukemia (ECIL)

本文为欧洲白血病感染会议（ECIL）更新的血液系统恶性肿瘤抗真菌预防临床实践指南。详细阐述了不同血液系统恶性肿瘤，如急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等患者的抗真菌预防建议，还涉及造血干细胞移植及 CAR-T 细胞治疗相关内容，为临床提供重要参考。

　　

一、引言

2005 年，欧洲血液和骨髓移植组（EBMT）、欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）、欧洲白血病网（ELN）以及国际免疫受损宿主协会（ICHS）共同发起了欧洲白血病感染会议（ECIL） ，旨在为白血病患者和造血干细胞移植（HSCT）患者感染的管理制定指南或建议，预防侵袭性真菌病（IFD）一直是其重点议题之一。ECIL 委员会会依据现有证据定期更新指南，2024 年 9 月的 ECIL - 10 会议对近期文献进行了详细回顾，并在本文中总结了相关建议。

二、方法学

在 ECIL 双年会议前数月，会提名一个专家工作组，负责回顾自上次指南更新以来发表的文献。利用 PubMed 数据库检索 2015 年 9 月以后的文献，由撰写本文的工作组成员审查所有检索到的文献。依据欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）的循证医学（EBM）分级系统（表 1），对证据质量和推荐强度进行分级。

工作组整理幻灯片集，通过多次在线小组会议和电子通信进行讨论，直至 2024 年 9 月 20 日 ECIL - 10 全体会议前两周。最终的幻灯片集经所有小组成员批准后，在全体会议前通过电子邮件发送给所有 ECIL - 10 参与者。会议当天，工作组展示幻灯片，并在全体会议上进行互动讨论。工作组在闭门会议中审查全体讨论期间提出的意见，并相应修订建议。最终的建议集与 ECIL - 10 全体会议进行讨论，直至达成共识。批准后的幻灯片集发布在 ECIL 网站上，征求意见一个多月，所有工作组成员随后批准最终的建议集，最终手稿由所有共同作者撰写和修订。

三、各类血液系统恶性肿瘤的抗真菌预防建议

1. 急性髓系白血病（AML）：口服艾沙康唑在 65 例接受缓解诱导化疗患者的开放标签 II 期研究中显示出一定的抗真菌预防效果，但在欧洲和美国均未获批用于抗真菌预防。专家小组认为，对于不适合使用泊沙康唑（如肝功能异常、QTc 延长、药物相互作用、肠道吸收问题）的成年 AML 缓解诱导治疗患者，可考虑使用艾沙康唑。

一项大型 SEIFEM 研究回顾性分析了 AML 巩固化疗患者全身抗真菌预防的益处，接受抗真菌预防的患者侵袭性曲霉病的发生率低于未预防患者，全身抗真菌预防对 AML 巩固化疗患者的推荐等级为 B - IIu。

对于接受维奈克拉、FLT3 抑制剂或艾伏尼布等新型全身药物治疗的 AML 患者，ECIL - 9 指南中关于全身抗真菌预防的适应证和药物选择的建议得到了本更新指南的强化，同时也强调了药物相互作用时的剂量调整问题。此外，伊曲康唑的推荐等级从 B - I 下调至 C - I，米卡芬净从 C - II 上调至 B - II，并新增了对 “超生物利用度”（SUBA）伊曲康唑的推荐（C - II）。2. 骨髓增生异常综合征（MDS）：低风险 MDS 患者接受输血支持治疗或生长因子（如促红细胞生成素）治疗时，IFD 风险未增加，无需抗真菌预防（D - I）。使用卢索替尼不改变这一建议。

高风险 MDS 患者接受强化 AML 样诱导（和巩固）化疗时，给予抗真菌预防的建议未改变（A - I）。但对于接受阿扎胞苷治疗的中高风险患者，近年来文献显示其 IFD 风险增加，尤其是在治疗的前 4 个周期，新建议是在阿扎胞苷治疗的前 4 个周期进行抗霉菌预防（B - IIu） 。3. 慢性骨髓增殖性肿瘤：接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、波纳替尼、阿西米尼布）治疗的慢性髓系白血病患者，以及费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤患者（包括接受鲁索替尼治疗的患者），IFD 风险未增加，无需抗真菌预防（D - I）。4. 急性淋巴细胞白血病（ALL）：成人 ALL 患者通常接受强化多药化疗方案，诱导长期中性粒细胞减少并使用皮质类固醇，IFD 发生率为 4 - 18%。虽然 TKIs 用于治疗费城染色体阳性 ALL 与 IFD 相关，但实际 IFD 发生率较低（<1%） 。新型单克隆抗体疗法与标准治疗相比，未增加 IFD 发生率。

由于三唑类药物与长春新碱（ALL 化疗方案的重要组成部分）存在药物相互作用，会增加长春新碱相关的神经毒性，因此不推荐使用具有抗霉菌活性的三唑类药物（如伏立康唑、泊沙康唑）进行抗真菌预防（D - II） 。伊沙康唑因对 CYP3A4 的抑制作用较低，可谨慎考虑（C - III）；氟康唑可谨慎考虑用于预防酵母感染（C - III） 。对于高风险患者（如化疗诱导的长期中性粒细胞减少），可考虑替代的抗霉菌预防措施（如脂质体两性霉素 B、棘白菌素类），但目前尚未显示出益处。仅接受 TKIs 治疗的 ALL 患者不推荐抗真菌预防（D - III）。5. 慢性淋巴细胞白血病（CLL）：CLL 患者 IFD 总体发生率较低（0.5 - 3%），不同治疗方式下有所差异。接受伊布替尼或其他 BTKIs 治疗的患者 IFD 发生率最高（2 - 3%） 。一项小型回顾性分析显示，接受抗真菌预防（主要是氟康唑）的伊布替尼治疗的 CLL 患者 IFD 发生率显著低于未预防患者。

CLL 患者通常不常规推荐抗真菌预防（D - III），但对于选定的难治性病例（如长期中性粒细胞减少或接受 BTKIs 治疗的患者）可考虑（C - II） 。在联合使用维奈克拉时，应避免或谨慎使用抗真菌预防，因为存在药物相互作用（需要调整维奈克拉剂量并监测抗真菌药物的治疗药物浓度）。6. 多发性骨髓瘤（MM）：接受传统化疗组合的 MM 患者 IFD 发生率较低（<1%） 。虽然新的治疗方式（如免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体和自体 HSCT）使 IFD 发生率有所上升，但仍无前瞻性研究专门报道。最近引入的双特异性抗体治疗 MM 的 IFD 总体发生率较低（<2%） 。目前不推荐 MM 患者常规进行抗真菌预防，无论是否接受双特异性抗体治疗（D - II） 。专家小组建议对高风险人群（如长期中性粒细胞减少、长期使用类固醇或进行二级预防的患者）考虑进行抗霉菌预防，但尚无相关试验。7. 非霍奇金淋巴瘤（NHL）：NHL 患者 IFD 总体发生率较低（0.5 - 3%） ，接受 BTKIs（如伊布替尼）治疗的患者发生率大致相似（约 1.5%） 。一些因素（如原发性难治性、使用两种或更多先前治疗方案、发生中性粒细胞减少）与较高的 IFD 风险相关。

NHL 患者通常不常规推荐抗真菌预防（D - II），但对于选定的难治性淋巴瘤患者，以及接受反复强化化疗、伴有中性粒细胞减少或高剂量类固醇或 BTKI 治疗的患者，可考虑进行抗真菌预防（C - II） 。8. 霍奇金淋巴瘤（HL）：HL 患者 IFD 风险较低，两项近期全国性流行病学研究分别报道澳大利亚住院 HL 患者的 IFD 总发生率为 0.5%，西班牙肺部曲霉病发生率为 0.5%。与先前建议一致，不推荐常规抗真菌预防（D - II）。

四、造血干细胞移植相关的抗真菌预防建议

1. 异基因造血干细胞移植（allo - HSCT）：自上次 ECIL 建议以来，主要的实践变化是使用移植后环磷酰胺（haplo/PTCy）的单倍体相合 allo - HSCT 的发展。回顾性研究报告 haplo/PTCy allo - HSCT 患者 1 年 IFD 发生率为 6 - 17%，但专家小组仍认为其 IFD 风险较低。

艾沙康唑用于 allo - HSCT 受者的初级抗真菌预防在两项前瞻性开放标签研究中已有报道，突破 IFD 的发生率较低（3 - 5%） ，耐受性良好。虽然数据不足以推荐艾沙康唑作为一线预防药物，但专家小组认可美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）的建议，即在 QT 延长、对伏立康唑或泊沙康唑不耐受的情况下，可使用艾沙康唑（B - II）。2. 自体造血干细胞移植（auto - HSCT）：先前的 ECIL 建议认为，无论潜在疾病如何，接受 auto - HSCT 的患者 IFD 风险较低，不推荐初级抗真菌预防。但在中性粒细胞减少期，应考虑使用氟康唑（400mg q24h）预防黏膜念珠菌感染（B - III） ，目前对此尚无更改建议。

五、CAR - T 细胞治疗相关的抗真菌预防建议

先前的 ECIL 指南未涉及 CAR - T 细胞治疗。EBMT/JACIE 和 EBMT/ASTCT 指南建议对接受抗 CD19 CAR - T 细胞治疗的患者使用抗念珠菌预防，并在长期中性粒细胞减少和 / 或使用类固醇的情况下讨论抗霉菌预防。

回顾性研究和文献综述报道，接受抗 CD19 CAR - T 细胞治疗的患者 IFD 发生率为 1 - 15% ，细胞因子释放综合征（CRS）的发生与感染发生率升高显著相关。专家小组认可 Garner 等人的建议，对于有输注前（如中性粒细胞减少、先前 IFD、先前 allo - HSCT、难治性疾病）和输注后（CRS / 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）需要类固醇治疗和 / 或托珠单抗、长期中性粒细胞减少、使用替代免疫抑制剂）霉菌感染风险因素的患者，建议使用抗霉菌预防；无这些风险因素的患者可接受抗酵母预防（B - II）。

六、儿科血液系统恶性肿瘤的初级抗真菌预防

对于 IFD 高风险（发生率≥10%）的儿科患者，推荐进行抗霉菌活性的抗真菌预防，包括部分 ALL 患儿（其具体风险特征尚不明确） 。

对 6316 例 ALL 患儿的分析显示，IFD 的发生率为 3.8% ，12 周死亡率为 11.2% ，≥12 岁和治疗反应不足是 IFD 的重要风险因素。因此，≥12 岁的 ALL 患儿和治疗反应不足的患儿被确定为 IFD 高风险人群，建议接受抗真菌预防。

自 2021 年 ECIL 更新以来，儿科抗真菌药物发展显著。泊沙康唑静脉溶液和口服混悬剂已被欧洲药品管理局（EMA）批准用于≥2 岁、体重≤40kg 的高风险患者 。一项前瞻性随机开放标签试验发现，卡泊芬净在预防儿科 allo - HSCT 患者的 IFD 方面与伏立康唑和其他三唑类药物同样有效，感染率为 1.4%，因此卡泊芬净的推荐等级更新为 B - I。

七、未来展望

理想的抗真菌预防药物应具备广谱活性、有口服和注射剂型、药物相互作用少、急慢性毒性低、药代动力学可预测等特点。目前有几种具有新型作用机制的抗真菌药物处于不同的临床开发阶段。

雷扎芬净是一种第二代棘白菌素，对大多数野生型和唑类耐药的念珠菌（包括耳念珠菌）、曲霉（包括唑类耐药的烟曲霉和隐性种）和耶氏肺孢子菌具有体外活性，药物相互作用风险低，已获批用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病，其每周静脉注射一次的预防疗效和安全性正在一项 3 期随机双盲研究中进行测试。

伊布雷 xafungerp 是一种口服葡聚糖合酶抑制剂，获批用于治疗复发性外阴阴道念珠菌感染，活性谱与雷扎芬净相似，还包括链格孢属和枝孢属物种，耐受性良好，药物相互作用风险低，虽尚未作为预防药物进行研究，但具有用于初级预防的潜力。

奥洛罗芬是一种口服的真菌二氢乳清酸脱氢酶强效抑制剂，组织分布良好，耐受性良好，对多种霉菌病原体（不包括毛霉目）和双相真菌有活性，但对酵母病原体无活性，不适合用于初级预防，但可用于有明确先前霉菌感染（如尖端赛多孢子菌病或曲霉病）患者的二级预防。

福司曼诺吉匹克斯（活性成分是曼诺吉匹克斯）靶向真菌糖基磷脂酰肌醇锚定细胞壁转移蛋白 1，抑制细胞壁合成，具有非常广泛的活性谱，涵盖大多数临床重要的真菌病原体，有口服和静脉注射剂型，组织分布广泛，药代动力学呈线性，药物相互作用和安全性良好，已在中性粒细胞减少的白血病患者中进行了 1 期安全性和药代动力学研究，有潜力作为抗真菌预防药物进行研究。

奥佩康唑是一种唑类药物，对曲霉属和其他真菌（包括各种念珠菌，如耳念珠菌、米根霉、新型隐球菌、球毛壳菌、产黄青霉和红色毛癣菌）有活性，专门设计用于吸入给药，在肺部积累，在气道细胞中停留时间长，全身暴露量低，药物相互作用风险低。

八、结论

IFD 在接受化疗、移植或细胞治疗的血液系统恶性肿瘤患者中仍然是潜在的致命事件，识别主要风险因素对于制定适当的抗真菌预防措施至关重要。近年来，针对血液系统恶性肿瘤的各种抗肿瘤药物不断发展，细胞治疗（如 CAR - T 疗法）和 allo - HSCT 的使用增加，使 IFD 风险人群扩大。

本更新的 ECIL 指南主要差异在于纳入了对新风险人群（如 AML 患者使用维奈克拉联合阿扎胞苷、双特异性抗体治疗、CAR - T 细胞治疗）的建议。在缺乏随机试验的情况下，部分建议基于观察性研究的临床证据（如 AML 中艾沙康唑的推荐） 。新的双特异性单克隆抗体用于治疗骨髓瘤和淋巴瘤，但目前对这些情况下 IFD 的流行病学了解有限，无法给出相关建议。

淋巴瘤患者从 CAR - T 细胞治疗中获益较多，但该治疗的应用范围不断扩大，包括骨髓瘤和 ALL 患者，且治疗时机也在改变。未来预期会有更有效的抗肿瘤药物出现，但可能导致免疫抑制增加；同时也期望有更有效、药物相互作用更少的抗真菌药物问世，这将对 IFD 的治疗和预防产生重要影响。