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当前癌症治疗面临困境，如化疗、放疗和手术效果欠佳，免疫疗法仅约 30% 患者有效。为探索新靶点，研究人员开展 PVRIG 在肿瘤免疫微环境及预后意义的研究。结果发现其与多种因素相关，可作生物标志物和治疗靶点，为癌症治疗带来新方向。
癌症，这个威胁人类健康的 “恶魔”，多年来一直让医学界束手无策。2022 年，全球约 2000 万人被诊断出患有癌症，约 970 万人因癌症离世，预计到 2050 年，全球癌症负担将超过 3500 万例。传统的化疗、放疗和手术治疗效果不尽人意，癌症复发率高，晚期癌症患者的生存获益有限。尽管免疫检查点抑制剂（如细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 - 4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白 - 1（PD-1）抑制剂）带来了新希望，但只有约 30% 的患者对这些疗法有积极反应。因此，寻找更多的免疫检查点受体来提高患者对免疫疗法的反应迫在眉睫。
在这样的背景下，长江大学附属荆州医院等机构的研究人员展开了一项关于脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域蛋白（PVRIG）的研究。PVRIG 是一种新兴的免疫检查点受体，主要表达在自然杀伤（NK）细胞和 CD8? T 细胞上。研究人员通过整合生物信息学、单细胞测序以及体外和体内实验，深入探究了 PVRIG 在肿瘤免疫微环境中的作用及其在多种癌症中的预后意义。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们从多个公开数据库（如 TCGA、GTEx 等）获取数据进行生物信息学分析，通过单细胞测序分析 PVRIG 在多种癌症肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的表达，利用流式细胞术检测细胞表面标志物及细胞功能，还进行了基因富集分析（GSEA）探索相关信号通路 。
下面来看看具体的研究结果：
- PVRIG mRNA 表达差异及与病理特征的关联：研究人员对比了 TCGA 数据库中肿瘤组织和非癌组织的 PVRIG mRNA 表达水平，发现其在不同癌症中的表达存在显著差异。在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBC）、食管癌（ESCA）等多种癌症中表达较高，在子宫癌肉瘤（UCS）、子宫内膜癌（UCEC）等癌症中表达较低。而且，PVRIG mRNA 表达与部分癌症的病理分期和组织学分级存在相关性，这表明它可能在肿瘤分期和分级中具有潜在价值12。
- PVRIG 表达与患者生存预后的关系：通过对多种肿瘤类型的分析，研究人员发现 PVRIG 表达水平与患者的总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、无进展生存期（PFI）和疾病特异性生存期（DSS）存在显著相关性。不过，这种相关性在不同肿瘤类型中有所不同，例如在葡萄膜黑色素瘤（UVM）、肾透明细胞癌（KIRP）等癌症中，高表达 PVRIG 与较差的 OS 相关；而在多形性胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤（GBMLGG）、宫颈癌（CESC）等癌症中，高表达 PVRIG 则与较好的 OS 相关3。
- PVRIG 基因突变和甲基化分析：对 PVRIG 基因的遗传改变和甲基化水平分析显示，食管癌（ESCA）患者的 PVRIG 基因突变频率最高，且大多数肿瘤类型中该基因的扩增最为常见。此外，不同肿瘤组织和相应的相邻非癌组织之间，PVRIG 的 DNA 甲基化水平存在差异，这表明基因的遗传和表观遗传改变可能参与调控 PVRIG 的表达4。
- PVRIG 表达与免疫浸润的关系：肿瘤浸润免疫细胞对肿瘤的发展和预后有着重要影响。研究发现，PVRIG 表达与免疫、基质和 ESTIMATE 评分在多种肿瘤类型中呈正相关。同时，PVRIG 表达与多种免疫细胞的浸润存在相关性，如与 CD8? T 细胞、M1 亚型肿瘤相关巨噬细胞（M1-TAMs）等在多数癌症类型中呈正相关，与调节性 T 细胞（Tregs）在多数癌症类型中也呈正相关，这表明 PVRIG 在肿瘤微环境（TME）中发挥着重要作用56。
- PVRIG 与免疫调节因子和免疫检查点基因的相关性：免疫调节因子和免疫检查点对肿瘤免疫反应至关重要。研究表明，在大多数癌症中，PVRIG 表达与多数免疫调节因子基因和免疫检查点（ICP）基因呈正相关，但在胸腺瘤（THYM）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）等少数癌症中呈负相关，这说明 PVRIG 在不同癌症中对肿瘤微环境的调节作用存在差异78。
- PVRIG 在多种癌症中的单细胞测序分析：通过单细胞测序分析多种癌症，研究人员发现 PVRIG 主要在 CD4? T 细胞、CD8? T 细胞和 NK 细胞中表达，并且在耗竭的 CD8? T 细胞（其特征是 PD-1 和 TIM3 水平升高）中，PVRIG 表达也相应升高，这表明 PVRIG 与 CD8? T 细胞的功能，尤其是其耗竭状态密切相关9。
- PVRIG 与肿瘤浸润 NK 和 CD8? T 细胞功能的相关性：在小鼠 B16F10 黑色素瘤模型中，研究人员通过体外实验发现，敲低 PVRIG 可增加肿瘤细胞凋亡和 IFNγ? CD8? T 细胞的比例，而过表达 PVRIG 则产生相反的效果，进一步证明了 PVRIG 与 CD8? T 细胞功能紧密相关10。
- PVRIG 相关基因富集分析：通过基因富集分析，研究人员发现 PVRIG 与 T 细胞受体信号通路、Th1 和 Th2 细胞分化、PD-L1 表达以及 PD-1 检查点通路等密切相关，这进一步支持了 PVRIG 在肿瘤免疫治疗中的潜在价值11。
- PVRIG 对免疫治疗和小分子靶向药物的预测价值：研究表明，PVRIG 能够有效预测小鼠癌症对免疫治疗的反应，其预测能力与微卫星不稳定性（MSI）评分相当，并且 PVRIG 表达与多种小分子靶向药物的敏感性呈正相关，提示 PVRIG 可用于预测患者对免疫治疗和小分子靶向药物的反应1213。
综合上述研究结果，PVRIG 在多种癌症中展现出与患者预后、免疫浸润以及免疫调节因子和免疫检查点基因表达的紧密关联。它不仅可以作为评估癌症预后和免疫浸润的生物标志物，还可能成为癌症免疫治疗的潜在靶点。不过，目前该研究仍存在一定的局限性，比如潜在信号通路需要生物实验进一步验证，还需要更多深入的体内实验和临床试验来证实 PVRIG 阻断疗法的抗肿瘤效果及其临床应用潜力。但总体而言，这项研究为癌症治疗开辟了新的方向，有望推动癌症免疫治疗领域的进一步发展。
