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为解决 CAR - T 细胞治疗 B 细胞恶性肿瘤时引发炎症毒性的问题，研究人员开展了 CD22 特异性 T 细胞受体（TCR）与 CAR 对比的研究。结果显示，CD22 TCR - T 和 CD22 CAR - T 都能清除白血病，但仅 CD22 CAR - T 引发炎症。这为改善治疗安全性提供了新方向。
在癌症治疗领域，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T）疗法近年来取得了显著进展，为 B 细胞恶性肿瘤患者带来了新的希望。然而，如同硬币的两面，CAR - T 细胞治疗虽能有效对抗癌细胞，却伴随着严重的炎症毒性问题，其中细胞因子释放综合征（CRS）最为突出。这种炎症反应不仅影响患者的生活质量，甚至可能危及生命，使得 CAR - T 疗法的广泛应用受到限制。与此同时，T 细胞受体（TCR） - 工程化 T 细胞（TCR - T）在历史上很少引发类似的炎症问题，但此前两者在相同临床背景下的比较研究较少。为了深入探究受体类型差异对引发炎症反应倾向的影响，寻求更安全有效的癌症治疗方案，研究人员开展了相关研究。最终，研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。
在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过体外异体刺激技术从异体 TCR 库中筛选出针对 CD22 的 TCR。接着，运用基因工程技术构建表达 CD22 TCR 和 CD22 CAR 的载体，并转导 T 细胞。然后，利用细胞功能检测技术评估 T 细胞的体外功能，如细胞毒性和细胞因子分泌。最后，借助小鼠异种移植模型，研究 T 细胞的体内抗白血病活性和炎症反应情况 。
研究结果主要通过以下几个方面呈现：
- CD22 特异性 TCR 的分离与鉴定：研究人员利用异体刺激方法，从 HLA - A02:01 阴性供体的 TCR 库中成功筛选出针对 CD22 的 HLA - A02:01 限制性 TCR。该 TCR 能特异性识别 CD22p228 - 236肽 - HLA - A02:01 复合物，且在体外实验中表现出高功能亲和力，能够识别低至 10 pM 的同源肽，同时对多种表达 HLA - A02:01 和全长 CD22 蛋白的白血病和淋巴瘤细胞系产生多功能性反应。
- CD22 TCR 的交叉反应性评估：鉴于该 TCR 分离自异体库，研究人员对其交叉反应性进行了深入研究。通过对 TCR 与不同肽段的结合实验以及计算机模拟搜索，发现 CD22 TCR - T 在生理浓度下不太可能与人类蛋白质组中的其他肽段发生交叉反应，这为其临床应用的安全性提供了重要保障。
- CD22 TCR - T 的体内抗肿瘤活性：在 NSG 小鼠异种移植模型中，CD22 TCR - T 展现出显著的体内抗白血病和抗淋巴瘤活性。其能够有效抑制 Burkitt 淋巴瘤细胞系（DG - 75）和慢性粒细胞白血病急变期（CML blast crisis，BV173）细胞的生长，且抗肿瘤效果呈细胞剂量依赖性。此外，研究还发现，外源性添加 CD8αβ 异二聚体能够增强 CD22 TCR - T 的抗肿瘤活性，改善白血病清除效果。
- CD22 TCR - T 与 CD22 CAR - T 的比较：对比 CD22 TCR - T 和 CD22 CAR - T 的体外活性，发现 CD22 CAR - T 对低抗原表达的肿瘤细胞表现出相对不敏感，在体外细胞毒性实验中，CD8+ CAR - T 对低表达 CD22 的细胞系无法介导高于非特异性背景水平的细胞毒性，而 CD8+ TCR - T 加 exCD8αβ 则对所有细胞系都保持细胞毒性。在细胞因子分泌方面，尽管 CD22 CAR - T 在体外对低抗原肿瘤细胞的细胞毒性较差，但却产生大量细胞因子，而 CD22 TCR - T 在同等条件下细胞因子分泌量较少。基因表达谱分析显示，CAR 介导的 T 细胞激活导致炎症相关基因集显著上调，而 TCR - T 在激活后，与 I 型和 III 型干扰素反应以及受体下游信号通路相关的基因集显著富集。在体内实验中，CD22 CAR - T 在控制白血病的同时引发了细胞剂量依赖性的全身炎症反应，血清中多种细胞因子水平升高；而 CD22 TCR - T 在达到治疗效果的剂量下，未引发明显的炎症反应。
研究结论和讨论部分指出，该研究表明 TCR - T 在同等疾病背景下，相较于 CAR - T，能够介导细胞毒性，同时产生较少的促炎细胞因子。这一发现不仅证实了异体 B 细胞抗原靶向 TCR - T 的潜在治疗价值，还为减轻现有 CAR - T 疗法的全身炎症毒性提供了新的思路。此外，CD22 TCR - T 在对抗低抗原复发方面可能具有优势，有望改善 CAR - T 治疗后抗原逃逸的问题。然而，研究也存在一定局限性，如模型中抗原量的差异限制了对 CAR 和 TCR 抗原敏感性的定量比较，异种移植模型无法完全模拟临床环境等。未来，需要进一步在患者来源的异种移植模型和临床试验中进行验证，以充分评估 TCR - T 的临床应用潜力。总的来说，该研究为癌症免疫治疗开辟了新的方向，为优化治疗方案、提高患者生存率和生活质量提供了重要的理论依据和实践指导。
