罕见NRXN1杂合缺失的表型复杂性及其精准医疗启示

来自国际团队的研究人员针对神经精神疾病中基因突变治疗策略的异质性问题，聚焦2p16.3区罕见拷贝数变异导致的NRXN1杂合缺失，利用人诱导多能干细胞（iPSCs）揭示了突变通过差异剪接对谷氨酸能神经元（突触活动减弱）和GABA能神经元（突触活动增强）的相反作用机制。研究提出精准医疗需区分功能缺失（LOF）和功能获得（GOF）机制，为NRXN1相关疾病的个体化治疗提供新范式。

　　

神经突触黏附分子Neurexin-1（NRXN1）的杂合缺失与多种神经精神疾病相关，但其复杂表型背后的机制尚不明确。

最新研究通过患者特异性iPSCs模型发现：NRXN1^+/?缺失通过异常剪接对不同神经元产生截然相反的影响——谷氨酸能神经元突触功能被削弱（LOF），而GABA能神经元却出现过度活跃（GOF）。

同基因对照实验证实，剪接紊乱直接驱动了这种“双刃剑”效应。该研究颠覆了传统单基因突变治疗的统一策略，强调未来精准医疗需根据突变类型（LOF或GOF）定制干预方案，或通过补充野生型异构体、沉默突变体来重建NRXN1异构体平衡。

鉴于越来越多脑疾病突变兼具LOF/GOF特性，此发现为神经精神疾病的靶向治疗提供了关键理论框架。