免疫检查点分子 TIM-3 调控小胶质细胞机制及在阿尔茨海默病治疗中的潜在价值

为探究免疫检查点分子 TIM-3（由 HAVCR2 编码）在小胶质细胞中的功能，研究人员开展相关研究。结果发现 TGFβ 信号诱导小胶质细胞中 TIM-3 表达，敲除 Havcr2 可改善 5×FAD 小鼠认知障碍等。这揭示了 TIM-3 调控机制，凸显其在阿尔茨海默病治疗中的潜力。

　　小胶质细胞（Microglia）是大脑中的常驻免疫细胞，在神经发育和神经炎症中起着关键作用^1,2。本研究对免疫检查点分子 TIM-3（由 HAVCR2 编码）在小胶质细胞中的功能展开调查。TIM-3 最近被确定为晚发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）的遗传风险因素³，它能诱导 T 细胞耗竭⁴。然而，其在脑小胶质细胞中的具体功能仍不明确。在小鼠模型中，研究表明 TGFβ 信号诱导小胶质细胞中 TIM-3 的表达。反过来，TIM-3 通过其羧基末端尾部与 SMAD2 和 TGFBR2 相互作用，促进 TGFBR 介导的 SMAD2 磷酸化，增强 TGFβ 信号，这一过程维持了小胶质细胞的稳态。小胶质细胞中 Havcr2 的基因敲除导致吞噬活性增加，基因表达谱与神经退行性小胶质细胞表型（MGnD，也称为疾病相关小胶质细胞（DAM））一致。此外，在 5×FAD 小鼠（一种阿尔茨海默病转基因模型）中，靶向小胶质细胞的 Havcr2 缺失改善了认知障碍，并减少了淀粉样 β 病理。单核 RNA 测序显示，Havcr2 缺陷的 5×FAD 小鼠中存在 MGnD 小胶质细胞亚群，其特征是促吞噬和抗炎基因表达增加，同时促炎基因表达减少。这些转录组变化在 Havcr2 缺陷的 5×FAD 小鼠的大多数小胶质细胞簇的单细胞 RNA 测序数据中得到了证实。研究结果揭示了 TIM-3 通过 TGFβ 信号介导小胶质细胞稳态，突出了靶向小胶质细胞 TIM-3 在阿尔茨海默病治疗中的潜在价值。