MTCH2通过NRF2-RRM1轴调控黑色素瘤增殖及达卡巴嗪耐药性的分子机制研究

编辑推荐：针对黑色素瘤高转移性、化疗耐药等临床难题，昆明医科大学团队揭示了MTCH2通过促进NRF2核转位上调RRM1表达的新机制，证实靶向RRM1可显著增强达卡巴嗪疗效，为克服化疗耐药提供了新靶点。该研究发表于《Cell Death and Disease》，具有重要转化价值。

　　

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，其高转移性和化疗耐药性一直是临床治疗的重大挑战。尽管达卡巴嗪（dacarbazine）作为一线化疗药物广泛应用于临床，但患者响应率不足20%，五年生存率令人堪忧。这种治疗困境的背后，隐藏着肿瘤细胞异常活跃的核苷酸代谢网络——就像为DNA复制提供"建筑材料"的隐秘工厂，持续为肿瘤增殖提供动力。更棘手的是，这种代谢重编程还可能成为化疗药物的"防弹衣"，使肿瘤细胞对达卡巴嗪诱导的DNA损伤产生抵抗。昆明医科大学团队敏锐捕捉到这一科学问题，将研究焦点锁定在线粒体载体同源蛋白2（MTCH2）这一尚未在黑色素瘤中被解析的关键分子上。

研究人员采用多学科交叉策略展开攻关。通过生物信息学挖掘GEPIA和CancerSEA数据库，结合80例临床样本的组织芯片分析，首先确认MTCH2在黑色素瘤中的异常高表达特征。建立稳定敲低和过表达MTCH2的A375/SK-MEL-21细胞系后，采用MTS法、EdU标记和流式细胞术评估增殖与周期变化。核质分离实验和免疫荧光追踪NRF2的亚定位，染色质免疫共沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告基因系统验证NRF2对RRM1启动子的直接调控。最后通过裸鼠移植瘤模型评估靶向干预效果，所有实验均设置严格对照并通过三次独立重复。

研究结果揭示：MTCH2在转移性黑色素瘤组织中表达量较正常组织提升2.1倍（图1E-H），其过表达使S期细胞比例增加37%（图2D），同时cyclin E1/CDK2蛋白水平显著上调（图2E）。机制解析显示MTCH2如同"分子开关"，促进NRF2向核内转移（图5E-F），后者通过结合RRM1启动子区两个特定位点（1758-1768bp和1861-1871bp）激活转录（图6J-L）。值得注意的是，RRM1敲除使肿瘤对达卡巴嗪的敏感性提高8.3倍（图7E-F），联合治疗组小鼠肿瘤体积缩小62%（图7H），揭示该通路在化疗耐药中的核心作用。

讨论部分强调，该研究首次构建MTCH2-NRF2-RRM1分子轴（图8），阐明线粒体蛋白如何通过"远程调控"影响核苷酸代谢的精细机制。特别具有临床价值的是，发现RRM1表达水平可作为预测达卡巴嗪疗效的生物标志物，为个体化治疗提供新思路。研究也存在局限性，如MTCH2调控NRF2的具体分子桥梁尚未明确，未来需开展蛋白质组学筛选。该成果发表于《Cell Death and Disease》，为克服黑色素瘤化疗耐药提供了双重靶点策略——既可靶向MTCH2-NRF2信号节点，也可直接抑制RRM1酶活性，这种"双管齐下"的治疗思路有望显著改善患者预后。