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为解决 B 细胞恶性肿瘤治疗中患者缓解率有限、药物开发效率低的问题，研究人员开展 “Mendelian 随机化研究免疫细胞表型以发现 B 细胞恶性肿瘤潜在药物靶点” 的研究。通过分析 445 种免疫细胞特征与 6 种 B 细胞癌症关系，确定 24 个潜在可成药靶点，为治疗提供新方向。
在癌症治疗的漫长征程中，B 细胞恶性肿瘤一直是一座难以攻克的 “堡垒”。尽管近年来治疗手段不断推陈出新，比如引入了新的治疗药物，但许多患者依旧面临着治疗失败的困境，复发或难治性疾病成为他们康复路上的 “拦路虎”。这不仅让精准医疗和个性化治疗的实施困难重重，也凸显出开发新治疗靶点和策略的迫切性。
在此背景下，来自英国癌症研究院（The Institute of Cancer Research）等多个机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Blood Cancer Journal》上，为 B 细胞恶性肿瘤的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法，探究了 445 种免疫细胞特征与 6 种 B 细胞癌症（滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL）、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL）、边缘区淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma，MZL）、慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）和多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM））之间的潜在因果关系。该研究涉及 22922 例病例和 394204 例对照，样本量庞大，数据丰富。
研究人员用到的主要关键技术方法如下：首先，从已发表的研究中筛选单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），对免疫细胞数据进行处理和筛选；其次，获取 6 种 B 细胞恶性肿瘤的全基因组关联研究（GWAS）汇总效应估计值作为结果数据来源；最后，运用多种统计分析方法，如 Wald 比率、逆方差加权随机效应模型（IVW-RE）等进行孟德尔随机化分析，并通过多种检验评估结果的稳健性。
下面来看具体的研究结果：
- 免疫细胞表面标志物与 B 细胞恶性肿瘤的关系：研究发现，在所有 6 种 B 细胞恶性肿瘤中，163 种独特的免疫细胞表型与疾病风险存在提示性关联（P<0.05），其中 34 种在多重检验校正后仍显著（P<2×10?4） 。这些关联不仅涉及 B 细胞特异性特征，还包括 T 细胞和抗原呈递细胞（APCs）相关表型。例如，基因预测的 CD20 抗原阳性 B 细胞水平升高与 HL、FL 和 MZL 风险增加有关；BAFF-R（B 细胞激活因子受体，别名 TNFRSF13C）水平升高与 CLL 和 HL 风险增加相关。
- 药物可及性：通过参考多个数据库，研究人员评估了已确定关系的临床可操作性。在 163 个显著关联中，确定了 24 个（15%）细胞表面标志物为潜在可成药或适合作为药物靶点。其中，7 个细胞表面标志物已成为目前批准的 B 细胞恶性肿瘤治疗药物的靶点，还有一些在实体瘤或自身免疫 / 炎症性疾病治疗中显示出疗效，具有药物 repurposing 的潜力。
在研究结论和讨论部分，该研究通过 MR 方法深入探讨了免疫细胞特征与 B 细胞恶性肿瘤风险之间的关系，确定了多个潜在的生物标志物和治疗靶点。这不仅有助于深入理解疾病的病因，还进一步证明了人类遗传学在指导治疗靶点识别方面的潜力，为解决药物开发中的效率瓶颈问题提供了新途径。不过，研究也存在一些局限性，如部分癌症样本量较小、免疫表型分析方法存在局限、样本来源单一等。但总体而言，这项研究为 B 细胞恶性肿瘤的治疗开辟了新方向，未来更大规模、更广泛的研究有望进一步推动相关药物的开发，为患者带来更多的希望。
