非糖尿病慢性肾病并发事件与心肾临床结局的关联：探索潜在替代终点

《BMC Nephrology》：Associations between intercurrent events and cardiorenal clinical outcomes in non-diabetic chronic kidney disease: a real-world retrospective cohort study in the United States

为解决慢性肾病（CKD）研究中寻找新的替代终点问题，研究人员开展了非糖尿病 CKD 并发事件与临床结局关联的研究。结果发现多种并发事件与临床结局相关。这有助于确定新的替代终点，为 CKD 研究提供参考。

　　慢性肾病（Chronic Kidney Disease，CKD）如今已成为全球公共卫生领域的一大难题，影响着数亿人的健康。它就像一个隐藏在身体里的 “定时炸弹”，会引发贫血、急性肾损伤、肾衰竭、电解质紊乱等一系列并发症，还与心血管疾病风险的增加密切相关，严重威胁着人们的生命安全。在 CKD 患者中，非糖尿病病因导致的病例占比达 50 - 70%，然而目前针对非糖尿病 CKD 的研究还不够深入，在疾病机制、潜在风险因素、临床终点以及患者治疗策略等方面都存在诸多疑问。而且，传统的 CKD 临床试验使用的临床终点往往在疾病进展后期才出现，这使得一些早期干预措施难以发挥最佳效果。因此，寻找能在疾病早期出现、并可作为临床结局指标的替代终点，成为了 CKD 研究的关键所在。

为了深入了解非糖尿病 CKD，来自德国维尔茨堡大学医院（University Hospital Würzburg）等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们从美国 Optum Clinformatics Data Mart（CDM）医疗索赔数据库中获取数据，进行了一项回顾性观察队列研究。该研究纳入了 504,924 名非糖尿病、中重度 CKD（3/4 期）患者，旨在探索和量化并发事件与心肾临床结局之间的关联，进而找到潜在的替代终点。

研究人员用到了以下几个主要关键技术方法：首先，从大规模的医疗索赔数据库中筛选符合条件的患者，构建研究队列；其次，将并发事件定义为在队列纳入日期后，患者医疗或药房索赔中出现的、会影响临床结局或与结局风险改变相关的事件，通过先验选择或数据驱动的探索性方法确定并发事件；最后，运用 Cox 比例风险回归模型分析并发事件与临床结局之间的关联。

研究结果如下：

• 患者队列：在数据库约 6400 万患者中，最终确定了 504,924 名符合研究标准的患者。这些患者的中位年龄为 75.0 岁，女性占 60.5%，白人占 62.5%，大部分患者（94.7%）在研究起始时处于 CKD 3 期，中位 eGFR 为 53.0 mL/min/1.73 m² ，中位随访期为 744 天。
• eGFR 下降与临床结局的关系：在有基线 eGFR 值和非零随访时间的 295,174 名患者中，eGFR 下降≥30%、≥40%、≥57% 的患者，其心力衰竭住院（HHF）和肾衰竭 / 透析需求的风险显著增加。例如，eGFR 下降≥30% 的患者，HHF 风险比（HR）为 3.6（95% 置信区间 [CI]：3.5 - 3.8）；肾衰竭 / 透析需求风险比为 6.4（95% CI：6.2 - 6.6）12。
• 数据驱动的探索性分析结果：
  • HHF 相关并发事件：门诊心力衰竭诊断和 “未明确的心力衰竭” 诊断与后续 HHF 关联最强（HR 分别为 12.92 和 10.06）。此外，肺部 / 呼吸相关诊断、袢利尿剂的配药等也与 HHF 高风险相关；而常规妇科检查、乳房 X 光检查等与 HHF 风险降低相关34。
  • 肾衰竭 / 透析需求相关并发事件：CKD 4 期诊断与后续肾衰竭 / 透析需求关联最密切（HR 为 3.75）。急性 / 慢性呼吸衰竭伴缺氧、胸腔积液、腹水、酸中毒等诊断，以及钾离子去除树脂和钾结合剂的配药等也与该结局高风险相关；而恶性肿瘤筛查等与风险降低相关56。
  • CKD 分期恶化相关并发事件：钾离子去除树脂和钾结合剂的配药与 CKD 分期恶化关联最强（HR 为 4.83）。多囊肾病、CKD 贫血、酸中毒、液体过载等也与该结局高风险相关；同样，恶性肿瘤筛查等与风险降低相关78。
  
  
• 敏感性分析：通过自抽样法和对数秩检验进行的敏感性分析结果，与主要 Cox 回归分析结果一致。

研究结论和讨论部分指出，该研究探索并量化了非糖尿病 CKD 患者并发事件与心肾临床结局之间的关联。知识驱动分析证实并量化了 eGFR 下降与心肾结局的关系，为 eGFR 下降作为非糖尿病 CKD 替代终点提供了更多证据。数据驱动分析发现了多种与临床结局相关的并发事件，如肺部和呼吸功能障碍诊断与所有三个研究结局都相关，这体现了呼吸、心血管和肾脏系统之间的病理生理相互作用。同时，研究还发现常规医疗检查与较低的心肾临床结局风险相关，这表明预防性护理和监测的重要性。

这项研究意义重大，其结果有助于理解并发事件作为潜在替代标志物或早期风险因素的影响，为未来非糖尿病 CKD 临床试验制定统计测试策略、选择并发事件提供了依据，还能用于评估个体临床结局风险，对进一步开展 CKD 临床和患者结局研究具有重要的指导价值 。