胆汁酸代谢异常与多发性硬化症残疾进展风险的关联研究：潜在治疗靶点的新发现

《BMC Medicine》：Bile acid metabolism in multiple sclerosis is perturbed and associated with the risk of confirmed disability worsening

多发性硬化症（MS）病因不明，疾病进程影响因素研究较少。研究人员对瑞典 EIMS 队列中 907 例 MS 患者（pwMS）和 907 例对照进行研究。发现 pwMS 血清胆汁酸（BA）谱改变，共轭 BA 与残疾恶化风险相关。这为 MS 治疗研究提供新方向。

　　在医学研究的神秘领域中，多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）一直是个棘手的难题。它是一种慢性、炎症性且会导致中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）脱髓鞘的疾病。尽管科学家们一直在探索其病因，但至今仍未完全明确，目前认为它是环境因素和遗传易感性共同作用的结果。比如，吸烟、青少年肥胖以及感染爱泼斯坦 - 巴尔病毒（Epstein - Barr virus，EBV）等环境因素，都与 MS 发病风险增加有关。然而，对于影响 MS 疾病进程的因素，研究却相对较少。

肠道微生物群的变化在 MS 患者中被观察到，有益细菌减少，促炎物种增多。这不仅会破坏肠道屏障，引发全身炎症，还可能通过肠 - 脑轴影响神经炎症和疾病进展。而胆汁酸（Bile Acids，BAs），这个传统上被认为在消化和吸收膳食脂肪中起作用的物质，近年来逐渐被发现它在神经炎症和神经退行性变中也有着重要作用，它还能调节肠道微生物群的组成和功能，并且是肠 - 脑轴通讯的关键信使。不过，BAs 在 MS 疾病进展，尤其是残疾恶化方面的作用，以及在不同性别 MS 患者中的差异，此前尚未有深入研究。

为了解开这些谜团，来自瑞典的研究人员展开了一项重要研究。他们依托瑞典基于人群的病例对照研究 —— 流行病学调查多发性硬化症（Epidemiological investigation of multiple sclerosis，EIMS）队列，对 907 例新诊断的 MS 患者（pwMS）和 907 例匹配的对照进行了研究，相关成果发表在《BMC Medicine》上。

研究人员为了深入探究 BAs 与 MS 之间的关系，运用了多种技术方法。首先，他们从 EIMS 队列中选取样本，收集患者和对照的详细信息，并从瑞典 MS 登记处（Swedish MS Registry，SMSreg）获取临床随访数据。在检测血清 BA 水平时，采用了液相色谱 - 高分辨率质谱技术，这种技术能够精准测量各种 BA 的浓度。在数据分析阶段，运用了线性混合效应模型进行差异表达分析，以及 Cox 比例风险模型评估 BA 浓度与残疾恶化之间的关联 。

通过一系列研究，研究人员得出了一系列重要结论。

1. 胆汁酸代谢在 MS 中发生改变：研究发现，所有胆汁酸之间存在强相关性。与对照组相比，MS 患者中初级结合胆汁酸甘氨鹅脱氧胆酸（glycochenodeoxycholic acid，GCDCA）浓度显著降低。在复发缓解型 MS（Relapsing - Remitting MS，RRMS）患者中，初级结合胆汁酸、次级结合胆汁酸以及总胆汁酸浓度均低于对照组，而在进展型 MS（Progressive MS，PMS）患者中未发现显著变化。进一步按性别分层分析发现，男性 pwMS 与对照组之间 BA 代谢差异更为明显。
2. 胆汁酸与 MS 中确诊的残疾恶化相关：Cox 比例风险模型分析显示，总胆汁酸水平升高与确诊残疾恶化（Confirmed Disability Worsening，CDW）风险增加相关，主要是由于初级结合胆汁酸和次级结合胆汁酸的作用。在男性患者中，三种结合胆汁酸（TCA、GHDCA、TDCA）与 CDW 风险增加显著相关；在女性患者中，次级结合胆汁酸总和与 CDW 风险增加显著相关。
3. 胆汁酸与达到 EDSS 4.0 的风险相关：研究还发现，胆汁酸与达到扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）4.0 的风险存在关联。其中，GDCA 与达到 EDSS 4.0 的风险显著相关，并且总胆汁酸、初级结合胆汁酸和次级结合胆汁酸也呈现出与该风险相关的趋势。在女性 MS 患者中，初级结合胆汁酸和次级结合胆汁酸与达到 EDSS 4.0 的风险相关；在男性 MS 患者中，次级结合胆汁酸 GHDCA 与达到 EDSS 4.0 的风险相关。而对于达到 EDSS 6.0 的风险，未发现与胆汁酸有显著关联。

在讨论部分，研究人员指出，此次研究发现 pwMS 与对照组的血清 BA 谱存在差异，且男性差异更明显，高浓度的 BAs 与 MS 残疾恶化风险相关，尤其是初级结合胆汁酸。这一结果与先前研究有所不同，可能是由于本次研究中多数 pwMS 未接受过治疗，且研究采用了配对分析，匹配了患者和对照的性别、年龄和居住地区。同时，研究还首次发现了 MS 中 BA 代谢的性别差异，这与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）中的情况类似。

此外，研究还表明结合胆汁酸有可能作为预测 MS 残疾恶化风险的生物标志物，虽然其与残疾恶化的机制尚不清楚，但 BAs 与多种受体相互作用，可能在疾病不同阶段发挥不同作用。例如，BAs 可激活 S1PR₂，而 S1PR₂在 MS 患者中枢神经系统中过度表达，这可能是导致疾病进展的原因之一，也提示 S1PR₂可能成为未来 MS 治疗的潜在靶点。

然而，该研究也存在一些局限性。比如，研究没有获取受试者采样时的禁食状态、饮食模式和热量摄入信息，也缺乏疾病活动数据和 BA 水平的纵向数据。尽管如此，这项研究依然意义重大，它为 MS 的发病机制研究提供了新的视角，突出了胆汁酸代谢在 MS 中的重要性，为未来研究 BA 调节疗法作为 MS 潜在干预措施奠定了基础。后续还需要进一步研究来明确这些关联的具体机制，探索靶向胆汁酸代谢减缓或预防 MS 患者残疾恶化的治疗潜力。