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为解决遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）伴肺动脉高压（PAH）临床诊疗难题，山西医科大学附属山西心血管病医院研究人员开展 3 例由 ACVRL1 新突变导致的 HHT-PAH 临床和基因特征研究，发现新突变位点，经靶向治疗病情控制良好，为疾病诊疗提供依据。
在医学的奇妙世界里，有一种名为遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT）的疾病，它就像一个隐藏在人体血管中的 “捣乱分子”。HHT 是一种常染色体显性血管畸形疾病，患者的身体会出现各种症状，比如黏膜和皮肤的毛细血管扩张，时不时就流鼻血，胃肠道也可能出血，内脏还会出现动静脉畸形（Arteriovenous Malformation，AVM） 。更糟糕的是，部分 HHT 患者还会合并肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH），这使得病情雪上加霜。PAH 是一种严重的肺血管疾病，会让患者的小肺动脉出现收缩、阻塞和重塑，导致肺动脉阻力增加，右心负荷加重，最终引发右心衰竭。目前，HHT 合并 PAH（HHT-PAH）的病例报道较少，相关治疗经验更是稀缺，这给医生的诊断和治疗带来了巨大挑战。
为了攻克这个难题，山西医科大学附属山西心血管病医院的研究人员挺身而出。他们对 2023 年 1 月至 2024 年 6 月期间在医院确诊为 HHT 和 PAH 的患者展开了深入研究。通过一系列严谨的研究，他们得出了重要结论：发现了 ACVRL1 基因的新变异，这些变异可能在 HHT 和 PAH 的发病机制中发挥潜在作用；同时还发现，基因检测和 PAH 靶向药物治疗的协同应用，能在明确疾病诊断和控制患者病情方面发挥积极作用。该研究成果发表在《BMC Cardiovascular Disorders》杂志上。
研究人员在研究过程中主要运用了以下关键技术方法：首先是全外显子测序（Whole Exome Sequencing，WES），他们采集患者 2ml 静脉血提取 DNA，利用相关试剂盒进行操作，通过特定的测序系统进行高通量测序，并对数据进行一系列处理和分析。其次是桑格测序（Sanger sequencing），根据 ACVRL1 基因序列设计引物，进行 PCR 反应，再通过琼脂糖凝胶电泳检测 PCR 产物，最后对预期产物进行桑格测序。
下面来详细看看研究结果：
- 患者基本临床信息：研究的 3 例患者均为女性，年龄在 35 - 38 岁之间。病例 1 患者活动后气短，伴有下肢水肿等症状，基因检测发现 ACVRL1 基因突变，经靶向药物治疗后病情良好。病例 2 在孕晚期出现气短，检查发现多种异常并携带 ACVRL1 基因突变，经联合治疗后出院时无不适。病例 3 有下肢水肿、气短等症状，还伴有贫血，基因检测同样发现 ACVRL1 基因突变，治疗后效果良好。
- 基因检测结果：病例 1 的 ACVRL1 基因 c.687del（p.Ile230Serfs*28）是移码突变，依据相关数据库分析和临床表型，判断为可能致病性变异。病例 2 的 ACVRL1 基因 c.145dupG（p.Ala49GlyfsTer120）也是移码突变，结合多种证据判断为致病性变异。病例 3 的 ACVRL1 基因 c.680 C > A（p.Ala227Asp）是错义突变，根据数据库分析和软件预测等判断为可能致病性变异。
在研究结论和讨论部分，研究人员发现的 ACVRL1 基因新变异为 HHT-PAH 的研究提供了新线索。HHT 大多由 ACVRL1 和 ENG 等基因的致病性变异引起，ACVRL1 基因编码的蛋白对血管发育至关重要。此次研究中发现的新突变位点，有的在全球范围内首次报道，有的是在中国人群中的首次发现。而且，部分 HHT-PAH 患者在 HHT 临床症状出现前就被诊断出 PAH，这提示医生要更仔细地检查患者，避免漏诊误诊。在治疗方面，虽然目前有多种药物可用于 PAH 治疗，但针对 HHT-PAH 患者的治疗方案还需根据个体情况制定。此次研究中 3 例患者使用靶向药物治疗效果良好，这为后续治疗提供了一定的参考。总的来说，这项研究为 HHT-PAH 的临床诊断和治疗提供了宝贵的依据，对推动该领域的医学发展具有重要意义。
