伊朗人群过氧化物酶体生物发生缺陷患者的遗传变异谱研究：拓展认知，助力精准诊疗

《BMC Medical Genomics》：Spectrum of genetic alterations in patients with peroxisome biogenesis defects in the Iranian population: a case series study

为解决过氧化物酶体生物发生障碍（PBDs）临床诊断难题，伊朗研究人员开展了对 14 例患者的研究。利用临床外显子测序技术，发现 PEX1 等多个基因变异，还鉴定出 2 个新变异。这拓展了相关疾病遗传变异认知，为遗传咨询和诊疗提供依据。

　　过氧化物酶体，这个在细胞中默默发挥重要作用的 “小工厂”，承担着脂肪酸 β- 氧化等关键任务，与人体健康息息相关。一旦过氧化物酶体出现故障，就会引发一系列遗传性代谢疾病，也就是过氧化物酶体生物发生障碍（PBDs） 。其中，约 80% 的患者被归类为 Zellweger 综合征（ZS），它由 13 个 PEX 基因中的一个发生突变导致，呈常染色体隐性遗传模式。ZS 的临床表现多样，涉及肝脏、神经系统、听觉、视觉等多个方面，如肝 功能障碍、发育迟缓、各种神经疾病、肾上腺皮质功能不全以及听力和视力受损等 。但由于症状存在重叠，准确诊断面临挑战，尤其是对于症状不典型的患者，传统诊断方法往往难以确定病因。在这样的背景下，开展对过氧化物酶体生物发生障碍患者遗传变异的研究显得尤为重要，不仅有助于明确病因，实现精准诊断，还能为后续的遗传咨询和个性化治疗提供关键依据。

来自伊朗沙希德?贝赫什提医科大学（Shahid Beheshti University of Medical Sciences）的研究人员，为了深入探究伊朗患者过氧化物酶体生物发生障碍背后的遗传因素，进行了一项病例系列研究。研究团队对 14 例伊朗 Zellweger 综合征谱系疾病患者展开研究，这些患者在 2018 - 2024 年间于德黑兰综合基因组中心接受评估。研究人员通过一系列严谨的实验流程和分析方法，最终取得了重要成果。该研究成果发表在《BMC Medical Genomics》上，为该领域的研究提供了新的见解。

研究人员开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，从患者外周血中提取基因组 DNA，利用标准盐析法获取高质量的 DNA 样本。接着，使用 Illumina HiSeq4000 系统进行全外显子测序（WES），该技术能够对基因组的外显子区域进行深度测序，检测出潜在的遗传变异。之后，运用多种生物信息学工具对测序数据进行处理和分析，包括比对到人类基因组参考序列、去除重复序列、变异检测和筛选等。同时，研究人员依据多个数据库和预测工具，对变异进行优先级排序和分类，以确定可能的致病变异。此外，还通过 Sanger 测序对部分变异进行验证，并对部分病例的家族成员进行了 segregation 分析 。

研究结果如下：

1. 临床和分子数据汇总：14 例患者中包含 8 名女性和 6 名男性，多数患者表现出肌张力减退和发育迟缓的症状，7 名患者存在听力损失，8 名患者的父母为近亲结婚 。
2. 基因变异检测：在 14 例患者中，PEX1 基因变异的患者有 5 例，PEX2、PEX5、PEX6 和 PEX7 基因变异的患者分别为 3 例、1 例、1 例和 2 例，ACOX1 基因变异的患者有 2 例 。除 2 例患者外，其余患者在 ZS 相关基因的疑似变异位点均为纯合子，病例 3 和病例 4 在 PEX1 基因上为复合杂合子 。
3. 新变异的鉴定：研究共鉴定出 2 个新变异，分别为 PEX1 基因上的 c.313 C > T（p.Gln105*）和 ACOX1 基因上的 c.961 A > T（p.Ile321Phe） 。通过 DANN 和 BayesDel 等数据库评估，这两个新变异均被认为具有潜在的有害性。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，明确不同人群中 ZS 的基因突变谱，对于遗传咨询和产前诊断意义重大。在本研究中，PEX1 基因的突变率最高，其中 c.2528G > A（p.Gly843Asp）变异较为常见，此前也有相关报道。该变异会影响 PEX1 与 PEX6 的结合，虽然其生物学影响相对温和，但与其他变异共同存在时，可能导致更严重的临床表现，如病例 3 同时携带该变异和一个移码变异，出现了听力损失症状 。此外，不同国家和地区的患者中报道了多种不同的 PEX 基因突变，这表明 Zellweger 综合征谱系疾病的遗传变异谱在不同种族中存在差异 。本研究不仅提供了伊朗患者 PEX 基因突变的概况，还鉴定出两个新变异，为受影响家庭的遗传咨询奠定了基础。同时，研究发现超过 42% 的患者来自非近亲家庭，这暗示了 PEX 基因突变在伊朗人群中的高流行率，在婚前遗传咨询中应予以重视 。然而，目前对伊朗患者 PEX 基因突变谱的了解还不够全面，需要进一步深入研究。对新变异功能后果的评估以及其对伴侣蛋白疗法反应性的研究，将有助于为 ZS 患者建立个性化的治疗方案 。总之，这项研究为过氧化物酶体生物发生障碍相关疾病的研究和临床实践提供了有价值的信息，为未来的研究和精准医疗指明了方向，具有重要的科学意义和临床应用前景。