FOXJ2通过线粒体钙超载触发颗粒细胞凋亡导致早发性卵巢功能不全的机制研究

编辑推荐：针对早发性卵巢功能不全(POI)的发病机制不明问题，上海交通大学医学院团队开展FOXJ2调控颗粒细胞(GCs)凋亡的研究，发现FOXJ2过表达通过靶向MCU介导线粒体钙(Ca2+mt)超载，导致GCs凋亡和卵泡闭锁，首次揭示FOXJ2-MCU-Ca2+mt轴在POI发生中的关键作用，为临床干预提供新靶点。

　　

卵泡发育是女性生殖健康的核心环节，而颗粒细胞(Granulosa cells, GCs)作为卵泡的"营养供给站"，其功能异常直接导致早发性卵巢功能不全(Premature Ovarian Insufficiency, POI)——一种以40岁前卵巢功能衰竭为特征的妇科疑难病症。尽管已知转录因子FOXJ2在多种生理过程中发挥调控作用，但其在卵巢中的功能犹如"蒙着面纱的舞者"，机制始终未明。更棘手的是，线粒体钙离子(Ca²⁺_mt)稳态失衡已被证实与神经退行性疾病密切相关，却在生殖领域鲜有报道。上海交通大学医学院吴静雯、汤郁婕团队在《Journal of Ovarian Research》发表的研究，首次揭开了FOXJ2通过MCU介导的Ca²⁺_mt超载诱发GCs凋亡的分子面具，为POI治疗提供了全新视角。

研究采用GCs特异性Foxj2过表达小鼠模型(Amh-cre; Foxj2^tg/tg)，结合人类颗粒样肿瘤细胞系(KGN)和POI患者GCs样本，通过RNA测序(RNA-seq)、染色质免疫沉淀(ChIP-PCR)、双荧光素酶报告基因检测等技术，系统解析了FOXJ2的致病机制。关键实验还包括流式细胞术检测凋亡、Rhod-2AM荧光探针监测Ca²⁺_mt水平，以及Ru360抑制剂干预实验。

研究结果层层递进：在"FOXJ2过表达诱导POI样表型"部分，团队发现Amh-cre; Foxj2^tg/tg小鼠出现生育力下降（产仔数减少67%）、动情周期紊乱（间情期延长2.3倍）和激素异常（FSH升高1.8倍，AMH降低62%），完美模拟人类POI临床特征。"卵泡闭锁增加"数据显示，6周龄小鼠健康卵泡减少41%，闭锁卵泡增加2.1倍，且透射电镜观察到GCs线粒体肿胀、微绒毛减少等超微结构损伤。通过"凋亡与线粒体钙超载"分析，RNA-seq揭示FOXJ2激活凋亡信号通路（cleaved caspase-3上调1.5倍），同时Ca²⁺_mt荧光强度增加2.4倍，而内质网Ca²⁺却下降38%，提示钙离子"跨库转移"现象。

研究最突破性的发现在"MCU是FOXJ2靶点"部分：ARACNe算法预测结合ChIP-PCR验证，FOXJ2直接结合Mcu启动子区-3444bp位点（富集度提高3.1倍），双荧光素酶实验证实该结合使Mcu转录活性提升2.2倍。干预实验中，shRNA敲低Mcu使Ca²⁺_mt水平恢复至对照组91%，凋亡率下降64%；Ru360处理同样挽救GCs存活（凋亡率降低58%）。在人类KGN细胞中重复实验获得一致结果，且POI患者GCs中FOXJ2和MCU表达分别上调1.7倍和1.9倍。

这项研究开创性地绘制出"FOXJ2-MCU-Ca²⁺_mt-凋亡"的分子通路图，不仅解释了GCs异常导致POI的新机制，更将线粒体钙稳态调控引入生殖医学研究视野。临床转化方面，Ru360等MCU抑制剂或成为潜在治疗选择，而FOXJ2/MCU表达谱可能作为POI早期诊断标志物。未来研究可深入探索FOXJ2如何远程调控Mcu增强子活性，以及线粒体-内质网偶联结构(MAMs)在卵泡发育中的动态变化，为破解POI难题提供更多钥匙。