综述：揭示缺氧诱导因子在皮肤黑色素瘤中的作用：从机制到治疗机会

这篇综述系统阐述了缺氧诱导因子（HIF-1α和HIF-2α）在皮肤黑色素瘤（CM）中的双重调控机制，揭示了其在缺氧和常氧条件下通过血管生成、上皮间质转化（EMT）、代谢重编程等途径促进肿瘤进展的作用，并探讨了靶向HIF信号通路联合BRAF抑制剂（BRAFi）或免疫治疗的潜在价值。文章特别关注了非编码RNA与HIF的相互作用，为CM治疗提供了新视角。

　　缺氧诱导因子（HIF）家族是肿瘤微环境中的关键调控者，其中HIF-1α和HIF-2α在皮肤黑色素瘤（CM）的恶性进展中扮演着复杂而独特的角色。这篇综述深入剖析了它们在常氧和缺氧条件下的调控网络，揭示了从分子机制到临床转化的完整图谱。

在分子结构方面，HIF-α亚基通过氧依赖性降解域（ODD）实现稳定性调控。缺氧条件下，HIF-1α主要介导急性反应，而HIF-2α则参与慢性适应。值得注意的是，BRAF^V600E突变可不依赖缺氧持续激活HIF信号，这解释了为何BRAF突变型CM具有更强的侵袭性。

血管生成是HIF调控的核心表型。研究发现HIF-1α通过诱导VEGF和MET表达促进血管拟态形成，而HIF-2α则通过分泌可溶性VEGFR发挥矛盾性的抑制作用。在转移过程中，HIF-1α通过抑制MITF和激活ROR2/Wnt5A通路驱动EMT转化，而HIF-2α则特异性上调Snail和CTGF促进侵袭。

代谢重编程方面，HIF-1α通过上调GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解酶，同时抑制OXPHOS组分（如ATP5ME、NDUFA6），推动Warburg效应。特别有趣的是，在常氧条件下，SOX2和BNIP3等因子仍能维持HIF-1α活性，确保肿瘤细胞的能量供应。

免疫微环境调控展现了HIF的双面性。一方面，HIF-1α通过PD-L1上调促进免疫逃逸；另一方面，HIF-2α缺失会增强CD8⁺T细胞功能。这种复杂性提示联合免疫治疗时需精确调控HIF亚型。

非编码RNA网络为HIF调控提供了新维度。miR-199a-5p和miR-33a通过靶向HIF-1α发挥抑癌作用，而miR-210则作为HIF效应子促进转移。LINC00518通过"海绵吸附"miR-33a-3p维持HIF-1α表达，构成正反馈环路。

治疗策略上，靶向HIF与现有疗法联用展现出前景。PFKFB3抑制剂3PO可阻断糖酵解，而acriflavine通过抑制HIF-1α增强免疫治疗效果。值得注意的是，BRAFi耐药性与HIF-1α再激活密切相关，这为克服耐药提供了新思路。

展望未来，阐明常氧下HIF稳定化的精确机制、开发亚型特异性抑制剂，以及探索基于ncRNA的联合策略，将是CM治疗领域的重要方向。