HOMER3：胶质瘤治疗新希望 —— 调控关键通路影响肿瘤进程

《Biology Direct》：ELK4 induced upregulation of HOMER3 promotes the proliferation and metastasis in glioma via Wnt/β-catenin/EMT signaling pathway

胶质瘤预后差，现有预后标志物存在局限。研究人员开展关于 HOMER 家族在胶质瘤中作用的研究。结果显示，HOMER3 在胶质瘤中显著异常，与预后相关，且通过 Wnt/β-catenin/EMT 通路促进肿瘤进展。该研究为胶质瘤治疗提供新方向。

　　胶质瘤，作为中枢神经系统中常见且极具侵袭性的原发性肿瘤，严重威胁着人类健康。其发病具有一定的年龄和性别差异，在不同年龄段和性别中的发病率有所不同 ，并且治疗难度极大，即便采用手术、化疗和放疗相结合的综合治疗方案，患者依旧面临着治疗抵抗和肿瘤复发的困境，预后情况很不理想。目前，虽然已经发现了一些如 IDH 突变、1p/19q 共缺失等预后指标，但这些指标在实际应用中存在诸多限制，难以满足临床对准确预测胶质瘤预后的需求。因此，寻找新的生物标志物，对于改善胶质瘤患者的预后、提高治疗效果显得尤为重要。

在此背景下，惠州中心人民医院、广东医科大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Biology Direct》上，为胶质瘤的治疗和预后判断带来了新的希望。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是从公共数据库（TCGA、CGGA 和 GTEx）获取数据，进行生物信息学分析，探究基因表达差异和预后相关性；二是通过细胞实验，对多种人类胶质瘤细胞系和正常人类星形胶质细胞进行细胞培养、转染，开展 CCK8、克隆形成、细胞迁移和侵袭等实验；三是构建体内肿瘤异种移植模型，进行动物实验；四是采用染色质免疫沉淀（ChIP）分析和荧光素酶活性检测等技术，探究基因调控机制。

下面来看具体的研究结果：

1. HOMER 家族的泛癌分析：研究人员利用公共数据库收集数据并分析发现，HOMER 家族中的 HOMER1、HOMER2 和 HOMER3 在多种肿瘤中表达失调。其中，HOMER3 与低级别胶质瘤（LGG）患者的总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）显著相关，有望成为 LGG 预后的预测生物标志物。
2. HOMER 家族在 LGG 患者中的表达及预后价值：对比正常组织样本，研究发现仅 HOMER3 在 LGG 和胶质母细胞瘤（GBM）样本中显著过表达。Cox 回归分析证实，HOMER3 表达是 LGG 患者 OS 和 DSS 的独立预后因素。进一步研究表明，HOMER3 高表达与 LGG 患者的晚期临床阶段相关，并且其表达差异与患者年龄、肿瘤分级等多种临床和分子特征相关。
3. ELK4 对 HOMER3 表达的调控作用：为探究 HOMER3 在胶质瘤中异常表达的机制，研究人员通过数据库预测并实验验证，发现转录因子 ELK4 能与 HOMER3 启动子结合，促进其表达。功能实验显示，敲低 ELK4 可显著抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，影响细胞周期调节因子和上皮 - 间质转化（EMT）相关蛋白的表达。
4. HOMER3 对胶质瘤增殖的影响：在体外实验中，敲低 HOMER3 后，CCK-8 实验和克隆形成实验表明 U251 和 U87 细胞的增殖速率显著下降。体内实验通过皮下异种移植小鼠模型发现，HOMER3 敲低组的肿瘤明显更小，最终肿瘤重量更低，且 Ki-67 和 PCNA 染色结果显示肿瘤细胞增殖受到抑制。此外，研究还发现 HOMER3 表达与细胞周期关键调节因子存在相关性。
5. HOMER3 对胶质瘤转移的影响及机制：通过 Transwell 实验发现，敲低 HOMER3 显著抑制了 U251 和 U87 细胞的侵袭和迁移能力。相关性分析和 Western blotting 实验表明，HOMER3 通过调节 Wnt/β-catenin/EMT 信号通路，影响关键蛋白的表达，进而促进胶质瘤细胞的转移。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：HOMER3 在胶质瘤的发生发展中起着至关重要的作用，其过表达与 LGG 患者的不良预后相关，可作为胶质瘤潜在的预后生物标志物和治疗靶点。ELK4 通过结合 HOMER3 启动子激活其表达，促进胶质瘤细胞的生长和转移。下调 HOMER3 可显著降低胶质瘤细胞的增殖和侵袭能力，主要是通过调节 Wnt/β-catenin/EMT 通路实现的。

这项研究为深入理解胶质瘤的发病机制提供了新的视角，为开发针对胶质瘤的靶向治疗策略奠定了理论基础。未来，进一步研究 HOMER3 的调控机制及其与其他信号通路的相互作用，有望为胶质瘤患者带来更有效的治疗方法，改善患者的预后和生活质量。