综述：调控肿瘤细胞焦亡的治疗策略：挑战与机遇

本文系统阐述了gasdermin（GSDM）家族介导的肿瘤细胞焦亡（CCP）在抗肿瘤免疫中的双重作用，揭示了其通过caspase-3/GSDME等通路触发膜穿孔和炎症因子释放的分子机制。作者深入探讨了化疗药物、靶向疗法及纳米载体诱导焦亡的策略，并指出其与免疫检查点抑制剂（如PD-1）联用的协同潜力，为克服肿瘤耐药性提供了新思路。

　　

细胞死亡的革命性发现：焦亡的双面舞台
近年来，gasdermin（GSDM）家族蛋白的发现彻底改变了人们对程序性细胞死亡的认识。这些蛋白质如同细胞膜上的"爆破手"，其N端结构域被caspase蛋白酶切割后，能在细胞膜上形成纳米级孔隙，引发被称为焦亡（pyroptosis）的炎症性细胞死亡。与传统的凋亡不同，焦亡伴随着细胞膜破裂和大量炎症因子（如IL-1β、IL-18）的释放，在肿瘤微环境（TME）中掀起免疫风暴。

焦亡的两幕剧：可逆警报与致命爆破
焦亡过程被划分为两个截然不同的阶段：

• 亚细胞透化阶段：GSDM-N端结构域不仅靶向质膜，还会在线粒体、溶酶体等细胞器膜上打孔。有趣的是，此时细胞仍可通过ESCRT-III膜修复系统或Mg²⁺抑制P2X7钙通道逆转死亡命运。
• 细胞裂解阶段：随着NINJ1蛋白介导的质膜彻底崩解，细胞内容物倾泻而出，这种死亡不可逆转。研究显示，仅10-15%肿瘤细胞发生焦亡就足以激活显著的抗肿瘤免疫反应。

肿瘤细胞的独特焦亡密码
与免疫细胞依赖炎症小体（如NLRP3）激活caspase-1/GSDMD通路的经典路径不同，肿瘤细胞焦亡更多由化疗药物通过非经典途径触发：

• GSDME路线：顺铂、多西他赛等通过caspase-3切割GSDME
• GSDMC路线：缺氧条件下，PD-L1入核上调GSDMC，被caspase-8激活
• GSDMB路线：细胞毒性淋巴细胞释放的颗粒酶A（GZMA）直接切割GSDMB
  值得注意的是，黑色素瘤中发现的ROS-Tom20-Bax-caspase-GSDME通路揭示，连铁剂补充都能通过增强ROS信号促进焦亡。

焦亡：免疫系统的双刃剑
焦亡释放的损伤相关分子模式（DAMPs）如HMGB1，能招募树突状细胞和CD8⁺T细胞，形成免疫热肿瘤。临床数据显示，膀胱癌患者焦亡相关分子高表达与更好的化疗反应相关。然而，慢性焦亡产生的IL-1β反而可能促进肿瘤进展，这种矛盾性提示精准调控的重要性。

治疗策略的创新突破
研究者已开发出多种诱导焦亡的精准武器：

• 表观遗传调控：地西他滨（DAC）去甲基化激活GSDME表达
• 纳米技术：负载GSDMA3的生物正交系统使4T1肿瘤完全消退
• 病毒疗法：重组麻疹病毒rMV-Hu191通过caspase-3/GSDME通路治疗食管鳞癌
• 代谢干预：二甲双胍通过miR-497/PELP1轴激活GSDMD

挑战与未来方向
当前研究存在诸多争议，例如颗粒酶B（GZMB）是否依赖caspase-3激活GSDME仍无定论。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的焦亡可能通过ATP释放促进免疫抑制，这种复杂相互作用需要更深入解析。未来研究应聚焦：

1. 开发特异性靶向肿瘤细胞的GSDM激活剂
2. 探索焦亡与其他死亡方式（如铁死亡）的crosstalk
3. 建立预测治疗反应的生物标志物体系

这场由gasdermin蛋白掀起的细胞死亡革命，正为肿瘤治疗开辟充满可能性的新疆域。从化疗药物到基因工程病毒，科学家们不断丰富着诱导焦亡的工具箱，而对其分子机制的深入理解，将助力我们更精准地驾驭这把免疫双刃剑。