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这篇综述聚焦白癜风。表观遗传修饰（包括非编码 RNA 调控、DNA 甲基化和组蛋白修饰）在基因表达调控中愈发受关注。文章总结了其在白癜风发病机制中涉及免疫稳态、黑素细胞存活等生理过程的作用机制，为针对性治疗研究奠定基础。
引言
白癜风作为一种自身免疫性皮肤色素脱失疾病，对患者心理健康影响显著。尽管现有研究表明，遗传易感性、免疫失衡和氧化应激共同参与了白癜风的发展进程，但目前其发病机制仍未完全明晰。近年来，表观遗传修饰作为一种在转录或转录后水平调控基因表达的新兴方式，受到越来越多的关注。已知的表观遗传修饰模式主要包括非编码 RNA 调控、DNA 甲基化和组蛋白修饰，这些修饰在肿瘤、免疫紊乱和炎症性疾病中均发挥着重要作用。当前，表观遗传学在白癜风的诊断、治疗及预后评估方面的价值正被深入探索，有望成为疾病的生物标志物并发挥治疗作用。本综述旨在归纳总结表观遗传修饰在白癜风发病机制中的作用机制，涵盖免疫稳态、黑素细胞存活、细胞黏附与迁移以及代谢等关键生理过程，为全面了解白癜风表观遗传研究进展、推动靶向治疗相关研究奠定基础。
表观遗传修饰概述
表观遗传修饰不同于 DNA 序列改变，它是在不改变 DNA 序列的前提下，对基因表达进行调控的一种方式。非编码 RNA（ncRNA）调控在其中占据重要地位，ncRNA 是一类不编码蛋白质的 RNA 分子，包括微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）等 。miRNA 可通过与靶 mRNA 的互补配对结合，抑制 mRNA 的翻译或促进其降解，从而调控基因表达。例如，在肿瘤细胞中，某些 miRNA 能抑制癌基因的表达，发挥抑癌作用 。
DNA 甲基化是指在 DNA 甲基转移酶（DNMTs）的作用下，将甲基基团添加到特定的 DNA 区域，通常是 CpG 岛。DNA 甲基化状态的改变会影响基因的转录活性，一般情况下，高甲基化会抑制基因表达，低甲基化则促进基因表达。在肿瘤发生过程中，抑癌基因启动子区域的高甲基化常常导致其表达沉默，使得肿瘤细胞得以增殖和侵袭 。
组蛋白修饰则更为多样，包括甲基化、乙酰化、磷酸化等。这些修饰可以改变染色质的结构和功能，进而影响基因的可及性和转录效率。例如，组蛋白 H3 残基赖氨酸 - 9（H3K9）的甲基化与基因沉默相关，而组蛋白 H3 残基赖氨酸 - 27（H3K27）的乙酰化通常与基因激活有关 。
表观遗传修饰与白癜风发病机制
- 免疫稳态失衡：在白癜风患者体内，免疫细胞的异常活化和免疫因子的失衡是重要特征。研究发现，某些 miRNA 在免疫细胞的分化和功能调节中发挥关键作用。例如，miR-155 在 T 辅助细胞 17（Th17）细胞的分化过程中表达上调，Th17 细胞分泌白细胞介素 17（IL-17）等细胞因子，参与炎症反应和自身免疫过程 。在白癜风患者的皮损处，Th17 细胞数量增多，IL-17 水平升高，导致局部炎症微环境失衡，破坏黑素细胞。这表明 miR-155 通过调控 Th17 细胞相关通路，影响了白癜风患者的免疫稳态，在疾病发生发展中起促进作用 。
同时，DNA 甲基化也参与免疫细胞的功能调控。在 T 细胞中，某些基因启动子区域的甲基化状态改变会影响 T 细胞的活化和分化。当关键免疫调节基因的启动子发生低甲基化时，其表达上调，可能导致免疫细胞过度活化，打破免疫平衡，进而攻击黑素细胞，引发白癜风 。
- 黑素细胞存活受损：黑素细胞是合成黑色素的关键细胞，其存活对于维持皮肤正常色素沉着至关重要。miRNA 在黑素细胞存活调控中扮演重要角色。比如，miR-211 通过靶向调控相关基因，影响黑素细胞的增殖和凋亡。在正常情况下，miR-211 维持一定水平，促进黑素细胞的存活和功能；而在白癜风患者中，miR-211 表达下降，导致其靶基因过度表达，促使黑素细胞凋亡增加，黑素生成减少 。
DNA 甲基化同样影响黑素细胞的存活。研究发现，黑素细胞特异性基因的启动子区域发生高甲基化时，基因表达受到抑制，黑素细胞的正常功能受损，更易发生凋亡。例如，小眼畸形相关转录因子（MITF）是黑素细胞发育和功能维持的关键基因，其启动子区域的高甲基化会降低 MITF 的表达水平，进而影响黑素细胞的存活和黑素合成 。
- 细胞黏附与迁移异常：细胞黏附与迁移在黑素细胞的正常分布和功能维持中发挥重要作用。lncRNA 可通过与蛋白质或 RNA 相互作用，影响细胞黏附分子的表达和细胞骨架的重构，进而调控细胞的黏附和迁移。在白癜风患者中，某些 lncRNA 的表达异常，导致黑素细胞与细胞外基质之间的黏附能力下降，细胞迁移受阻。黑素细胞无法正常迁移到皮肤表皮层，影响了黑色素的合成和分布，最终导致皮肤色素脱失 。
此外，DNA 甲基化也参与细胞黏附和迁移的调控。相关研究表明，某些细胞黏附分子基因启动子区域的甲基化状态改变，会影响其表达水平。当这些基因发生高甲基化时，细胞黏附分子表达减少，黑素细胞的黏附和迁移能力降低，使得黑素细胞在皮肤中的分布出现异常，这在白癜风的发病过程中起到了一定作用 。
- 代谢紊乱：代谢过程的正常进行对于黑素细胞的功能维持至关重要。miRNA 可通过调控代谢相关酶的表达，影响黑素细胞的代谢。例如，miR-146a 通过靶向调控参与黑素合成的关键酶，如酪氨酸酶（TYR），影响黑素代谢。在白癜风患者中，miR-146a 表达异常升高，抑制了 TYR 的表达，导致黑素合成减少 。
DNA 甲基化也在代谢调控中发挥作用。研究发现，参与黑素代谢的某些基因启动子区域的甲基化状态改变，会影响其转录活性。当这些基因启动子发生高甲基化时，相应的代谢酶表达减少，黑素代谢过程受阻，进一步加重了皮肤色素脱失的症状 。
表观遗传修饰在白癜风诊断、治疗及预后中的潜在价值
诊断方面：表观遗传修饰标志物具有潜在的诊断价值。由于白癜风患者体内的表观遗传修饰状态与正常人存在差异，检测特定的 miRNA、DNA 甲基化位点或组蛋白修饰模式，有可能作为早期诊断白癜风的生物标志物。例如，通过检测血液或皮肤组织中某些 miRNA 的表达水平，结合临床症状，能够提高诊断的准确性和早期发现率 。
治疗方面：基于表观遗传修饰机制开发的治疗策略为白癜风治疗带来新的希望。针对异常表达的 miRNA，可以设计反义寡核苷酸（ASO）或模拟物进行干预，纠正 miRNA 的表达失衡，从而调控相关基因的表达，改善黑素细胞的功能和免疫状态。例如，针对在白癜风中表达下调的 miR-211，可设计其模拟物，促进黑素细胞的存活和增殖 。
对于 DNA 甲基化异常，DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi）可用于降低特定基因启动子区域的甲基化水平，恢复基因的正常表达。在动物实验中，使用 DNMTi 处理白癜风模型小鼠，发现其皮肤色素沉着有所改善，黑素细胞功能得到部分恢复 。
- 预后方面：表观遗传修饰状态还可用于评估白癜风的预后。持续监测患者体内的表观遗传修饰变化，能够预测疾病的进展和复发风险。例如，如果在治疗后患者体内与疾病进展相关的 miRNA 表达水平持续降低，且 DNA 甲基化状态逐渐恢复正常，提示患者预后较好；反之，则可能预示疾病复发或治疗效果不佳 。
结语
表观遗传修饰在白癜风的发病机制中涉及多个关键生理过程，包括免疫稳态、黑素细胞存活、细胞黏附与迁移以及代谢等。其在白癜风的诊断、治疗和预后评估方面展现出巨大的潜在价值。然而，目前对于白癜风表观遗传修饰的研究仍处于探索阶段，许多机制尚未完全明确，临床应用也面临诸多挑战。未来需要进一步深入研究，明确不同表观遗传修饰之间的相互作用关系，优化基于表观遗传修饰的诊断和治疗方法，为白癜风患者带来更有效的治疗手段和更好的预后。
