STAT3突变与克隆造血相关基因在获得性纯红细胞再生障碍中的异质性研究

编辑推荐：本研究针对获得性纯红细胞再生障碍(PRCA)的遗传异质性难题，通过全外显子测序(WES)和靶向测序技术，揭示了STAT3、TET2、POT1等基因突变与PRCA亚型的关联，首次提出基于STAT3和克隆造血(CH)相关基因的分子分型体系，为PRCA的精准诊疗提供了重要依据。

　　获得性纯红细胞再生障碍(PRCA)是一种以骨髓中红系前体细胞显著减少为特征的贫血性疾病，其发病机制与T细胞介导的免疫异常密切相关。尽管STAT3突变已被证实与PRCA相关，但其他基因变异的作用及临床意义仍不明确。日本信州大学医学院的Toru Kawakami团队在《Annals of Hematology》发表的研究，通过多组学分析揭示了PRCA的分子全景。

研究团队采用全外显子测序(WES)和定制化靶向测序panel对53例PRCA患者进行检测，关键技术包括：1)从CD4⁺/CD8⁺T细胞分离DNA进行WES；2)设计涵盖STAT3、CH相关基因等50个靶点的测序panel；3)建立VAF(变异等位基因频率)分析体系，特别关注1-2%低频STAT3突变。

研究结果部分：
"患者 demographics"显示队列包含特发性(11例)、LGLL相关(26例)、胸腺瘤相关(10例)等PRCA亚型，中位年龄65岁。"WES of CD4⁺ T cells and CD8⁺ T cells"发现CD8⁺T细胞特异性突变谱，中位覆盖深度136×。"Landscape of mutations in PRCA"揭示STAT3(36%)、PCLO(9%)、TET2(9%)为主要突变基因，LGLL相关PRCA中STAT3突变率达54%。"Variants of CH-related genes"首次将CH相关基因分为髓系(M-CH，含TET2/DNMT3A)和淋巴系(L-CH，含PCLO/NEB)亚型，发现二者互斥现象。"Mutational subtypes"创新性提出三组分类：STAT3阳性组(S组)贫血较轻，CH相关基因阳性组(C组)发病年龄更大(74 vs 64岁，p=0.016)，双阴性组(O组)机制待阐明。"POT1 variants"发现POT1突变女性患者特有的特发性PRCA亚群，均伴STAT3突变和T细胞克隆性。

讨论部分指出：1)STAT3低VAF组多伴CH相关基因突变，与高VAF组形成不同发病路径；2)生殖系TET2变异(F387Y/N813S/R881W)可能参与PRCA发生；3)首次报道POT1突变与特发性PRCA的性别关联性。该研究建立了PRCA首个分子分型系统，为开发靶向STAT3信号通路和CH相关基因的治疗策略奠定基础，同时提示需对POT1突变患者进行端粒功能监测。