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为解决 IDH 野生型弥漫性胶质瘤分类及预后判断问题，研究人员开展了对 45 例患者 47 个肿瘤的研究。发现 “弥漫性星形细胞瘤，AYA 型，MAPK 改变（DAYA）” 的甲基化簇，其临床和分子特征独特，该研究为临床诊疗提供了重要依据。
研究背景
在中枢神经系统（CNS）肿瘤的研究领域，准确分类和诊断肿瘤一直是医学科研人员面临的重大挑战。随着研究的深入，DNA 甲基化作为一种重要的表观遗传标记，逐渐走进人们的视野。它在染色质结构修饰、基因表达调控以及基因组稳定性维持等方面发挥着关键作用 。近年来，基于 DNA 甲基化谱的研究为 CNS 肿瘤分类带来了新的契机，不仅可以对现有肿瘤的表观遗传亚型进行精准刻画，还能探索全新的肿瘤表观遗传簇。
然而，在 2021 版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类中，仍存在部分 IDH 野生型弥漫性胶质瘤无法明确归类。这类肿瘤的特征不明确，临床治疗方案难以精准制定，患者的预后也难以有效评估。因此，深入研究这部分肿瘤的分子特征、表观遗传学特点，探索其临床意义，成为了亟待解决的问题。
研究概况
为了解决上述难题，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）等多机构的研究人员开展了一项针对 IDH 野生型弥漫性胶质瘤的研究。研究团队收集了 45 例患者的 47 个肿瘤样本（其中 2 对为原发性 - 复发性肿瘤对），这些样本经 DKFZ 分类器 v12b6 校准评分大于 0.9，被归类为成人型弥漫性高级别胶质瘤 B 亚型（HGG_B）。研究人员对这些样本进行了多方面的分析，旨在揭示这类肿瘤的独特特征，为临床诊疗提供科学依据 。该研究成果发表在《Acta Neuropathologica》杂志上。
研究方法
- 样本收集与处理：样本来源包括 NIH 处理的 30 个样本、其他机构处理后提交至 NCI 临床甲基化单位分类的 7 个样本以及从公开数据获取的 10 个样本。样本处理遵循赫尔辛基宣言及相关机构审查委员会的批准。
- 甲基化分析：利用亚硫酸氢盐转化的基因组 DNA，通过 Infinium MethylationEPIC 和 MethylationEPICv2 试剂盒进行甲基化谱分析，并采用 DKFZ 分类器 v12b6 进行分类。部分外部及公开样本使用 450 Illumina 阵列分析，通过选取重叠探针统一处理样本。
- 数据处理与分析：运用 “minfi” R 包处理样本并估算探针的 β 值，使用 “conumee” R 包进行拷贝数变异（CNV）分析。通过统一流形逼近和投影（UMAP）及无监督层次聚类分析肿瘤样本与其他 CNS 肿瘤的关系。采用 “limma” R 包进行差异甲基化启动子（DMP）分析，运用 survminer 和 survival 包进行生存分析 。
研究结果
- 肿瘤特征：研究发现，这组 IDH 野生型胶质瘤在维度降低分析中呈现紧密聚类，形成了独特的甲基化簇，研究人员将其命名为 “弥漫性星形细胞瘤，AYA 型，频繁 MAPK 改变（DAYA）” 。
- 患者特征：在 43 例已知年龄的患者中，中位年龄为 32 岁，56% 的患者符合青少年和青年（AYA）的定义。男性患者占比居多。肿瘤多位于幕上（71%），常累及左额叶，部分患者肿瘤呈广泛浸润性生长 。
- 基因改变：MAPK 基因改变常见于 29 个肿瘤，同时伴有高频率的 TP53 变异（20/24 可评估肿瘤）、NF1 改变（8/22 可评估肿瘤），且 NF1 改变常与 TP53 变异同时出现。TERT 启动子突变（4 例）和 ATRX 变异（5 例）较少见，且两者相互排斥，ATRX 变异常与 TP53 变异同时发生 。
- 拷贝数变异：DAYA 肿瘤的拷贝数变化具有独特性，与其他相关胶质瘤不同。例如，与胶质母细胞瘤（GBM）相比，其没有明显占主导的拷贝数变化，GBM 多数肿瘤存在 + 7/–10 的改变 。
- 组织病理学特征：组织病理学显示，肿瘤的组织学分级和形态多样，从低级别到高级别均有。多数肿瘤具有星形细胞特征，部分病例呈现少突胶质细胞瘤样细胞学特征 。
- 生存分析：DAYA 患者的总生存时间介于 GBM 患者和 IDH 突变型星形细胞瘤患者之间。组织学低级别肿瘤患者的生存情况优于高级别肿瘤患者，无基因扩增的患者生存情况优于有基因扩增的患者 。
研究结论与讨论
该研究通过对 45 例患者 47 个肿瘤的深入分析，明确了 “DAYA” 这一独特的甲基化簇。尽管研究存在测序数据不完整、缺乏 RNA 表达数据等局限性，但为临床医生治疗属于 DAYA（HGG_B）DNA 甲基化簇的胶质瘤患者提供了重要信息。
研究结果表明，DNA 甲基化研究在肿瘤评估中具有重要价值。通过对 DNA 甲基化谱的分析，能够将这些在组织学和基因组特征上难以明确诊断的肿瘤，与其他胶质瘤进行区分，从而更好地了解其生物学行为和预后。同时，研究还发现了 DAYA 肿瘤在年龄、肿瘤位置、影像学特征等方面的共性，为进一步研究这类肿瘤的发病机制和制定个性化治疗方案奠定了基础。
总体而言，该研究揭示了 DAYA 型弥漫性星形细胞瘤的独特特征，为中枢神经系统肿瘤的分类和诊疗提供了新的思路和方向，有望推动相关领域的进一步发展，为患者带来更好的治疗前景。
