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本文是关于 FGFR 作为胃肠道（GI）恶性肿瘤靶向治疗预测标志物的系统综述。通过检索多个数据库，纳入 18 项研究。结果显示，FGFR 靶向治疗对胆管癌（CC）、胃食管癌疗效显著，但对胰腺癌和结直肠癌证据有限。FGFR 有望指导 GI 癌症治疗，后续研究需聚焦薄弱领域。
一、胃肠道癌症现状与 FGFR 研究背景
胃肠道（GI）癌症在全球癌症病例中占比超 25%，是一类严重威胁人类健康的疾病。主要类型包括食管癌、胃癌、肝细胞癌、胆管癌、胰腺癌和结直肠癌等。目前，早期癌症检测虽受重视，但上消化道癌症 5 年生存率仍较低，且全球癌症病例预计到 2040 年将增加，尤其在低人类发展指数（HDI）国家，这主要归因于人口老龄化，使得改善治疗方案和探索生物标志物迫在眉睫。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一类跨膜受体酪氨酸激酶，在人体细胞功能调节中发挥重要作用。FGFR 的配体成纤维细胞生长因子（FGF）有 18 种，它们结合后激活包括 MAPK、PI3K/AKT、STAT 和 PLC/PKC 等多条信号通路，参与组织修复、再生、分化等多种生理过程，同时在炎症反应、代谢调节以及胚胎发育中也有重要意义。然而，FGFR 信号通路的异常激活与多种癌症的发生发展相关，如在前列腺癌、肝细胞癌和结直肠癌等肿瘤中，FGFR 相关的 FGFs 参与细胞有丝分裂，促进肿瘤生长。因此，FGFR 成为癌症治疗的潜在靶点。
传统化疗和放疗存在局限性，肿瘤细胞易产生耐药性，患者还会遭受恶心、疲劳等副作用。在此背景下，精准医学应运而生，靶向治疗作为其重要分支，针对维持癌细胞生存的特定靶点发挥作用。由于 FGFR 在多种癌症中存在异常，FGFR 抑制剂成为癌症治疗的研究热点。此前研究表明，在不同肿瘤样本中，FGFR 的改变发生率约为 7% - 7.1%，主要表现为基因扩增，尤其是 FGFR1，而基因融合相对较少，常见于 FGFR3。
二、FGFR 的异常改变类型
FGFR 异常改变主要有突变、扩增和融合三种类型。FGFR 突变，即单核苷酸变异，是指 FGFR 基因的 DNA 序列发生改变。这种变异可出现在细胞外、跨膜或细胞内结构域，导致受体对 FGF 的亲和力增强、二聚化更频繁以及激酶活性提升。不同癌症类型中，单核苷酸变异范围差异较大，产生的结果也各不相同。
FGFR 扩增是指 FGFR 基因拷贝数增加，进而导致蛋白质表达量上升。这可能引发 “癌基因成瘾” 现象，即肿瘤细胞依赖该通路产生的致癌蛋白维持生存。
FGFR 融合源于 FGFR 基因在有丝分裂过程中与其他基因发生染色体重排，包括基因插入、缺失、易位或倒位等，形成的融合蛋白可在子代细胞中无需配体激活 FGFR。基因融合分为 I 型和 II 型，I 型可导致血液系统癌症，II 型则与实体瘤相关，如在乳腺癌中，FGFR2 - AFF3 和 FGFR2 - CASP7 基因融合可异常激活 FGFR2。不同癌症中 FGFR 异常改变类型有所差异，如在鳞状细胞肺癌中，FGFR1 扩增更为常见；在乳腺癌中，FGFR1 扩增与不良预后相关，且占比约 11.7 - 14%。
三、FGFR 抑制剂的类型及应用现状
FGFR 抑制剂是一类通过阻断 FGFR 活性或诱导其降解来发挥作用的药物。主要包括小分子或受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，它们的作用机制是阻止酪氨酸激酶结构域的磷酸化，从而阻断信号转导。此外，还有利用拮抗性免疫球蛋白靶向 FGFR 细胞外结构域以及 FGF 配体陷阱抑制 FGF 活性的方法。
小分子抑制剂又可分为选择性 FGFR 抑制剂和多激酶（非选择性）抑制剂。多激酶抑制剂如仑伐替尼（lenvatinib），可同时阻断 FGFR1 - 2、VEGFR2 - 3 和 PDGFR - α/β 的酪氨酸激酶结构域。选择性 FGFR 抑制剂主要针对 FGFR 受体，包括厄达替尼（erdafitinib）、培米替尼（pemigatinib）、福替尼（futibatinib）和英菲格拉替尼（infigratinib）等。这些抑制剂对不同 FGFR 受体的亲和力和效力不同，通过半最大抑制浓度（IC50）衡量，IC50越低，表明抑制 FGFR 受体所需的物质越少，效力越高。例如，厄达替尼和福替尼是泛 FGFR 抑制剂，对 FGFR1 - 4 亲和力相似；而英菲格拉替尼和培米替尼对 FGFR1 - 3 的效力高于 FGFR4。
目前，部分 FGFR 抑制剂已获批用于特定癌症治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）批准培米替尼用于治疗具有 FGFR2 重排或融合的胆管癌（CC）；FDA 还批准了福替尼或英菲格拉替尼用于治疗先前已接受治疗的不可切除、局部晚期或转移性胆管癌成人患者。然而，对于其他胃肠道癌症，FGFR 能否作为生物标志物以及哪些患者能从靶向治疗中获益仍存在疑问。
四、研究目的与方法
本系统综述旨在探究 FGFR 作为胃肠道癌预测标志物的价值、不同 FGFR 改变类型在不同胃肠道癌症中的意义、FGFR 靶向治疗的疗效以及 FGFR 靶向治疗在胃肠道恶性肿瘤中的应用现状。
在研究方法上，该综述遵循 ERGO II（伦理与研究治理在线）注册要求，依据 PRISMA 2020 指南进行撰写。通过检索 Cochrane 图书馆、Embase（经典版）、MEDLINE（Ovid）、Web of Science 和 CINAHL 等数据库，并利用 “Polyglot” 搜索加速器进行系统翻译检索词，同时对 Google Scholar 和 PubMed 进行非系统检索。检索时间限定在 2018 年 1 月至 2023 年 10 月，文献语言限定为英语和德语，以确保获取最新且相关的研究成果。
在筛选文献时，基于 PICOS 框架制定了严格的纳入和排除标准。纳入标准包括：英文和德语文献、涉及人类受试者的临床试验、胃肠道恶性肿瘤（胆管癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌和结直肠癌）、成人和儿童患者、发表于 2018 - 2023 年。排除标准有：动物实验、细胞培养实验、病例报告、仅为摘要的文献以及样本量小于 10 例患者的研究。经过筛选，最终纳入 18 项研究进行分析。
五、研究结果
通过系统检索和筛选，共识别出 493 篇来自指定数据库的文献，非系统检索 PubMed 数据库得到 42 篇研究，Google Scholar 和引文检索得到 2 篇结果。经过去重和筛选，最终 18 项研究符合纳入标准。这些研究涉及多种胃肠道癌症，包括胆管癌、胃癌、胃食管癌、肝细胞癌、胰腺癌和结直肠癌，研究设计包括开放标签、单臂、随机双盲等多种类型。
在胆管癌（CC）研究中，多数为单臂 2 期研究，涉及的药物有培米替尼、福替尼、英菲格拉替尼和波纳替尼等。所有研究均进行了基因检测，主要检测方法包括下一代测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）和定量逆转录聚合酶链反应（RT - qPCR）等。研究发现，FGFR2 融合或重排是 CC 中最常见的 FGFR2 改变类型，BICC1 是主要的融合伙伴，但不同研究中融合伙伴存在差异。在疗效方面，不同药物的客观缓解率（ORR）、中位总生存期（MOS）和中位无进展生存期（M PFS）有所不同。例如，培米替尼治疗 FGFR2 融合或重排患者的 ORR 可达 36%，中位 OS 在该队列中为 21.1 个月；福替尼治疗的 ORR 为 42%，中位 PFS 为 9 个月，中位 OS 为 21.7 个月，是 CC 研究中最高的。
胃癌（GC）和胃食管癌（OC）研究中，涉及的药物有尼达尼布、阿洛替尼、贝玛妥珠单抗等。研究主要关注 FGFR2 扩增和 FGFR2b 过表达，检测方法包括 NGS、免疫组织化学（IHC）和 FISH 等。各项研究的疗效结果存在差异，如尼达尼布治疗 GC/OC 患者的 ORR 为 0%，中位 PFS 为 3.5 个月；贝玛妥珠单抗联合化疗的 ORR 为 46.8%，但与单纯化疗相比，差异无统计学意义。
肝细胞癌（HCC）研究中，部分研究针对 FGFR4 进行检测，利用 IHC 和 FISH 等方法确定 FGF19 阳性肿瘤，并检测 FGFR4 和 KLB 表达。研究发现，FGF19 阳性患者对 FGFR4 抑制剂有更好的反应趋势，如 Fisogatinib 在 FGF19 阳性肿瘤患者中的 ORR 为 17%，且 FGF19 阳性肿瘤患者的中位 PFS 更长。在一些随机对照试验中，如仑伐替尼与索拉非尼对比，仑伐替尼的 ORR 更高，中位 PFS 更长，但中位 OS 差异无统计学意义。
结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PC）的研究相对较少。CRC 研究主要是随机对照试验，评估尼达尼布的疗效，但未检测 FGFR 状态。结果显示，尼达尼布联合 FOLFOX 方案在中位 OS 和 PFS 上有数值上的提高，但差异无统计学意义。PC 研究中，两项 1b 期研究分别使用了苏鲁替尼和多韦替尼联合化疗，主要通过 ELISA 检测血浆中 bFGF 和 FGF23 水平，研究发现血浆 FGF23 水平在治疗后有所增加，但目前 PC 和 CRC 研究样本量较小，证据基础薄弱。
在质量评估方面，使用 CASP 清单评估随机对照试验（RCTs）的偏倚风险，使用改良的 MINORS 标准评估非随机对照试验的质量。部分研究存在潜在的性能偏倚，如评估者未盲法和样本量未前瞻性计算等，可能影响结果的客观性。
六、讨论
FGFR 在多种胃肠道癌症的治疗中显示出一定的意义，FGFR 靶向治疗在胆管癌、胃癌 / 胃食管癌和肝细胞癌中表现出一定疗效，但不同癌症类型的临床研究深度和质量存在差异。在胆管癌中，FGFR2 融合或重排是主要的改变类型，FDA 和 NICE 指南推荐 FGFR 抑制剂用于胆管癌治疗，因此 FGFR 靶向治疗在胆管癌中应用相对成熟。在胃癌 / 胃食管癌中，FGFR2 扩增和 FGFR2b 过表达可能是主要改变，基因检测在使用多激酶抑制剂治疗时具有重要意义，但仍需更多 2 期和 3 期试验来确认研究结果。在肝细胞癌中，FGF19 - FGFR4 信号通路异常在肿瘤发生中起重要作用，FGF19 阳性患者对 FGFR4 抑制剂有更好反应，FGFR4 有望成为 FGF19 阳性 HCC 的治疗靶点。
然而，目前并非所有胃肠道癌都能明确可预测的 FGFR 改变。部分研究在未进行基因检测的情况下使用多激酶抑制剂，难以确定常见的 FGFR 改变或应答人群特征，无法将疗效完全归因于 FGFR 阻断。此外，现有研究在分子诊断方面存在不足，如 FISH、RT - qPCR 和 IHC 检测结果存在不一致性，缺乏可靠的金标准分子检测方法。多数研究将 FGFR 靶向治疗作为二线或三线治疗，缺乏与传统治疗的直接比较，且联合治疗的研究数据有限。
未来研究应增加 PC 和 CRC 中 FGFR 靶向治疗的研究，扩大样本量，提高研究准确性。在分子诊断方面，需建立更一致和标准化的 FGFR 状态检测方法，深入研究融合伙伴，对应答和非应答人群进行基因检测，以指导治疗推荐。同时，开展针对初治患者的试验，比较靶向治疗与化疗的疗效，探索更多联合治疗方案，开展国际多中心试验，纳入更多种族和地域的患者，以更准确地反映全球人群情况。
七、结论
总体而言，FGFR 可作为胃肠道癌症的预测标志物，但 FGFR 靶向治疗在不同胃肠道癌中的应用程度不同，在胆管癌中应用相对成熟，在其他癌症中有待进一步研究。对于胃癌 / 胃食管癌和肝细胞癌，建议开展 3 期临床试验以进一步验证 FGFR 靶向治疗的疗效；对于结直肠癌和胰腺癌，目前研究较少，需要更多研究来探索 FGFR 靶向治疗的价值。通过基因检测可识别特定 FGFR 改变，对不同胃肠道恶性肿瘤的治疗有一定预测作用，但仍需更多大规模、高质量的研究，采用一致的分子检测方法，以明确 FGFR 靶向治疗对不同应答人群的预测价值。
