Science子刊：预防肾衰竭的精确医学方法

加州大学洛杉矶分校的研究人员已经确定5型胶原蛋白是肾纤维化的关键因素，揭示了其作为预测慢性肾脏疾病进展的生物标志物的潜力。在临床前模型中，一种被改造的抗癌药物西伦吉肽（Cilengitide）被发现可以减少肾脏疤痕并减缓疾病进展，这可能为高风险患者提供一种精准医疗方法。该团队现在正在寻求开发一种血液测试来测量5型胶原蛋白水平，这可以帮助识别肾衰竭风险更高的患者，并指导有针对性的治疗策略。

　　

加州大学洛杉矶分校利用小鼠模型和人类基因数据进行的一项新研究发现了一个决定肾损伤后瘢痕形成程度的关键因素，这使得科学家们确定了一种潜在的精准医学方法来预防慢性肾脏疾病的进展。

发表在《科学转化医学》杂志上的这项研究强调了5型胶原蛋白（疤痕组织的一小部分）在肾纤维化中的作用，并展示了一种实验性疗法如何帮助预防高危人群的肾衰竭。

慢性肾病是一种进行性疾病，可能由糖尿病、高血压和肾结石等原因引起。它影响着美国超过七分之一的成年人和全球8亿人。随着病情的发展，过度纤维化或瘢痕组织的积累会损害肾脏过滤血液毒素和重新吸收水分的能力，通常会导致肾衰竭。目前还没有直接针对或逆转这一过程的治疗方法，需要患者进行透析或器官移植。

该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校（UCLA） Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员Arjun Deb博士说：“纤维化或瘢痕形成是肾衰竭最有力的预测因素之一，但目前还不清楚为什么有些人的肾脏瘢痕形成范围比其他人更广。我们的研究结果表明，5型胶原蛋白表达的差异有助于解释这种差异，检测这种基因或蛋白质的表达可以识别出风险更高的人。”

这项工作是由美国国立卫生研究院、国防部和加州再生医学研究所资助的。

5型胶原蛋白如何决定疤痕的严重程度

在之前的一项关于心脏损伤的研究中，Deb发现，缺乏产生5型胶原蛋白能力的小鼠在心脏病发作后会留下更广泛的疤痕。

为了确定这些相同的机制是否会导致肾损伤，Deb和他的团队开始分析来自英国生物银行的数据，这是一项追踪150多万人的长期研究。他们发现，编码5型胶原蛋白的基因Col5a1的表达与十年来患慢性肾脏疾病的风险密切相关。

“这给了我们一个线索，在人类中，Col5a1的表达可能被用作识别更有可能发展为肾衰竭的个体的生物标志物，”Deb说，他是医学（心脏病学）和分子、细胞和发育生物学教授，也是大卫·格芬医学院心血管主题的主任。

在小鼠模型中进行的一系列实验证实了这些发现：Col5a1水平低的小鼠发生更严重的纤维化，并在肾损伤后更快地发展为肾衰竭。与人类一样，5型胶原蛋白在维持疤痕组织的结构和功能方面起着至关重要的作用。黛布解释说，胶原纤维就像把一块织物连在一起的线。

他说：“胶原蛋白本质上是纤维状的，它们给疤痕组织提供力量。”“纤维的排列方式非常重要。5型胶原蛋白确保疤痕的结构不是随意编织的，而是有结构和稳定的。”

如果没有5型胶原蛋白，身体就会感觉到疤痕组织的形成变得更弱，更混乱。这会激活成纤维细胞中的αvβ3整合素受体，这些受体感知到受损的组织，并通过产生更多的疤痕组织来做出反应。这种过度纤维化的循环导致肾功能恶化，最终导致肾衰竭。

精准医学方法：阻断整合素αvβ3

认识到过度的整合素活性在5型胶原蛋白减少的动物中驱动纤维化，研究小组寻求一种阻断这一途径的方法。他们在西伦吉肽中找到了一个潜在的解决方案，西伦吉肽是一种破坏整合素信号的药物。

西伦吉肽最初是作为抗癌疗法开发的，经过临床试验，发现它是安全的，但最终对癌症无效。

研究小组发现，用西伦吉肽治疗5型胶原蛋白减少的动物可显著减少肾纤维化，减缓疾病进展。值得注意的是，它对Col5a1表达正常的小鼠没有影响，这突出了它作为一种靶向治疗有疾病快速进展风险的个体的潜力。

Deb说：“这提供了一个令人兴奋的机会，可以将这种已经被FDA认为安全的药物用于完全不同的适应症。”

将发现转化为临床应用

Deb的团队目前正致力于建立一种血液测试方法，以测量慢性肾病患者体内Col5a1的水平，从而建立一个临床阈值，用于识别高危人群。如果得到验证，该生物标志物可用于指导治疗决策，确定可以从这种靶向方法中受益的患者，以减缓疾病进展。

“慢性肾脏疾病为干预提供了一个大的时间窗口，你需要一种精确的医学方法来确定谁可能加速疾病进展并需要肾脏替代治疗，”Deb说。“我们可以使用简单的血液测试来测量5型胶原蛋白水平，并确定可能从这种药物中受益的个体。”

除了慢性肾脏疾病，研究人员还在研究是否同样的机制会导致肝脏和血管纤维化，在这些地方，瘢痕形成是疾病的主要驱动因素。

西伦吉肽还没有在人类身上进行过治疗过度疤痕的试验，也没有得到美国食品和药物管理局的批准，认为它安全有效。加州大学洛杉矶分校技术开发小组代表加州大学董事会提交了一项专利申请，涵盖了这种新颖的治疗方法。

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