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这篇综述深入探讨了亚油酸（LA）、线粒体、肠道微生物群和代谢健康之间的复杂关系。LA 摄入过多会破坏线粒体功能，引发氧化和还原应激，导致胰岛素抵抗等问题。同时，LA 还影响肠道微生物群平衡，造成肠道生态紊乱。优化饮食结构，减少 LA 摄入，对改善代谢健康意义重大。
1. 代谢紊乱与现代饮食格局的兴起
在过去几十年里，氧化应激在各种代谢紊乱的发展和进程中的关键作用逐渐被认知。过去 125 年，慢性疾病如心血管疾病、2 型糖尿病、神经退行性疾病等流行，这些都与活性氧（ROS）的有害影响有关。虽然临床策略常聚焦于对抗氧化损伤，但 ROS 在生理过程中也有重要信号作用，完全消除 ROS 会破坏关键信号通路，尤其是线粒体中的通路。
线粒体作为有氧能量产生的核心细胞器，依赖于还原和氧化途径的严格平衡。氧化应激无疑是代谢失调和疾病进展的重要因素，但氧化还原生物学的更广泛背景常被忽视。当氧化还原平衡的某一侧过度偏移时，会引发损害细胞完整性和功能的病理级联反应，这在现代极端饮食模式影响下的细胞代谢中尤为相关。
本文指出，减轻胰岛素抵抗和代谢恶化不仅取决于优化常量营养素比例，还与摄入的碳水化合物、蛋白质和脂质的特定类型和质量有关。其中，维持线粒体健康至关重要。过量的脂质摄入，特别是亚油酸（LA）的摄入量增加，会促进慢性过度 β- 氧化，通过氧化还原失衡破坏线粒体功能。LA 在现代饮食中广泛存在，且易融入线粒体心磷脂（CL），使这些膜更易发生过氧化，最终降低线粒体细胞的能量产生。
此外，本文还研究了胰岛素抵抗、肠道微生物群失调、组织中过量 LA 以及常被忽视的还原应激在代谢病理生理学中的相互关联作用。还原应激是指电子供体（如 NADH 和 FADH2）的供应超过线粒体电子传递链（ETC）的处理能力。慢性高脂肪饮食，尤其是富含 LA 的饮食，以及 ETC 功能受损的情况，都会导致还原应激。还原应激会引发二次氧化应激，增加 ROS 水平，进而破坏线粒体功能，影响 ATP 合成，并可能引发代谢重编程。
2. LA 的难题：历史消费、生物化学及对线粒体的影响
2.1 历史上 LA 消费量的增加
现代饮食模式使 LA 摄入量达到历史新高。1909 - 1999 年，人均大豆油消费量增长了 1000 多倍，此后仍在持续上升。20 世纪中叶，受安塞尔?基斯（Ancel Keys）研究的影响，人们为降低心血管风险，减少饱和脂肪摄入，转而食用富含 LA 的植物油，这一转变虽初衷良好，但却导致了氧化还原失衡。鉴于此，重新审视 LA 的必要性和推荐摄入量至关重要，以评估当前的饮食指南是否会无意中加剧代谢失调。
2.2 LA 的生物化学及必要性
1929 - 1930 年，伯尔（Burr）和伯尔的研究表明，摄入占总热量 0.6% 的 LA 的大鼠体重增加，且未出现脂肪缺乏大鼠的皮肤病症状，这使得人们推荐人类每日总热量的 1% - 2% 应来自 ω-6 脂肪酸，以确保充足摄入。然而，后续研究发现，原始研究的对照饮食中 ω-6 和 ω-3 脂肪酸均缺乏，可能混淆了结果。同时，α- 亚麻酸（ALA）等 ω-3 脂肪酸可减轻 LA 缺乏的症状，且 LA 在几乎所有食物中都存在，实际缺乏的情况极少。因此，大鼠对 LA 的实际饮食需求可能远低于最初提议的水平，人类的最佳 LA 摄入量也有待确定。目前，成人 LA 的适宜摄入量（AI）为 11 - 17g / 天，但这可能并非预防慢性疾病的最佳摄入量。有理论认为，将 LA 摄入量限制在较低水平有助于减少人体脂肪组织中积累的 LA，但相关临床证据仍不充分。
2.3 LA、心磷脂与线粒体功能障碍
LA 虽少量摄入有益，但在脂肪组织中的积累远超祖先饮食水平。LA 过氧化产生的代谢产物，如 4 - 羟基壬烯醛（4-HNE），具有促氧化作用。4-HNE 可通过多种方式破坏线粒体功能，如修饰参与能量代谢的蛋白质，损害正常呼吸，减少 ATP 生成，增加电子泄漏和氧化应激等。此外，线粒体 ROS 还会损伤线粒体 DNA（mtDNA），进一步损害线粒体功能，形成恶性循环。
在低碳水化合物、高脂肪饮食中，LA 的问题更为突出。这类饮食虽能短期内降低血糖水平，但长期来看效果不佳，且常增加 LA 摄入，可能导致氧化损伤。心磷脂（CL）是线粒体内膜（IMM）的重要磷脂，对维持线粒体结构和生物能量功能至关重要。CL 能促进线粒体嵴的形成，稳定 ETC 酶，有助于维持线粒体的正常功能。
研究发现，饮食中的 LA 会融入 CL 的酰基链，虽确切的调控机制尚待阐明，但两者之间的相关性已得到证实。LA 的化学性质不稳定，易发生过氧化，增加 CL 过氧化的风险。CL 过氧化会损伤线粒体蛋白质，干扰电子传递，破坏 ATP 生成，进而导致线粒体功能障碍。这一系列变化与多种疾病的发生发展相关，控制饮食中 LA 水平和减轻 CL 过氧化，可能是保护线粒体功能、减少细胞氧化损伤和延缓疾病进展的重要策略。
3. 还原应激：线粒体功能障碍的一个未被充分认识的驱动因素
3.1 还原应激的定义
还原应激是线粒体氧化还原失调的一种状态，其特征是相对于 ETC 的氧化能力，还原当量（主要是 NADH 和 FADH2）过度积累。这种失衡源于代谢途径（如 β- 氧化）中电子供体的流入超过了 ETC 的处理能力。慢性高脂肪饮食（尤其是富含 LA 的饮食）和 ETC 功能受损的情况会导致还原应激。还原应激会促进电子泄漏和 ROS 生成，引发二次氧化应激，损害 ATP 合成，并可能触发代谢重编程。它与多种代谢紊乱（如胰岛素抵抗、2 型糖尿病和脂肪肝疾病）的发病机制有关，对细胞能量代谢和整体代谢健康具有重要影响。
3.2 LA 在还原应激中的作用及后果
慢性食用高脂肪、高 LA 饮食会驱动线粒体过度 β- 氧化，使 ETC 饱和，尤其是在复合物 I 和 II 处。这种情况下，NADH 和 FADH2持续涌入，增加了 ETC 的电子负荷。同时，LA 会促进 4-HNE 的形成，进一步损害 ETC 功能，尤其是复合物 I。最终，ETC 处理还原当量的能力被 overwhelmed，导致还原应激，电子泄漏产生超氧自由基，引发 ROS 生成的级联反应，即二次氧化应激。此外，ETC 无法维持线粒体内膜的质子梯度，导致 ATP 生成减少，损害细胞能量稳态。LA 通过促进 β- 氧化加剧还原应激，同时其融入 CL 使 CL 易发生过氧化，形成的 4-HNE 直接损害 ETC 组件，进一步加剧线粒体功能障碍。
4. 胰岛素抵抗：线粒体功能障碍和氧化还原失衡的关键后果
4.1 胰岛素抵抗的定义
糖是人体生理的基本能量底物，是线粒体 ATP 产生的主要燃料。工业发展使糖在现代饮食中无处不在，“低脂、高糖” 的加工食品兴起，导致代谢功能障碍的发生率上升。胰岛素抵抗是代谢健康的关键问题，它涉及胰岛素调节葡萄糖摄取、利用、脂质代谢和蛋白质合成的正常激素和细胞信号级联的破坏。当胰岛素敏感性下降时，会导致组织特异性紊乱，进而引发代偿性高胰岛素血症和代谢失调。减轻胰岛素抵抗对维持代谢稳态和预防慢性疾病具有重要意义。
4.2 通过饮食改善胰岛素敏感性：探索 LA 和氧化还原平衡的影响
鉴于胰岛素作用与营养平衡之间的复杂关系，旨在减轻胰岛素抵抗的饮食策略备受关注。虽然目前缺乏直接的临床证据，但 LA 摄入、氧化还原平衡和炎症之间的机制联系表明，调节整体饮食脂肪摄入，特别是减少 LA 摄入，可能是改善胰岛素信号传导的有前景的方法。未来的研究应通过严格的临床试验来验证这些机制性见解，以确定这种饮食策略的有效性。通过调整常量营养素组成来维持氧化还原稳态，减少炎症触发因素，有望缓解或延缓胰岛素抵抗的发生，这对代谢健康和慢性疾病预防具有深远意义。
4.3 胰岛素抵抗的临床评估
临床上，量化胰岛素敏感性的方法复杂程度各异。高胰岛素 - 正常血糖钳夹技术被视为金标准，它能直接测量人体在外部胰岛素存在下处理葡萄糖的能力，但因其技术要求高、资源需求大，应用范围受限。因此，像稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）这样的替代指标在临床和流行病学研究中广泛使用，它通过空腹胰岛素和血糖水平计算得出，虽不如钳夹技术准确，但操作简便，有助于监测代谢变化。此外，乳酸与丙酮酸比值、β- 羟基丁酸与乙酰乙酸比值、苹果酸与草酰乙酸比值等指标也可反映细胞内 NAD+与 NADH 的平衡状态，为评估线粒体功能和氧化还原状态提供参考，但各指标都有其优缺点，需根据具体情况选择使用。
5. 肠道微生物群：饮食与代谢健康之间的重要调节者
5.1 肠道微生物群与代谢健康
人体肠道内存在着复杂且动态的微生物群落，即肠道微生物群，它在人体健康和疾病中起着至关重要的作用。这些微生物通过多种机制影响宿主代谢，包括营养吸收、能量获取以及葡萄糖和脂质代谢的调节。肠道微生物群的组成和功能受遗传、饮食和生活方式等多种因素影响。肠道微生物群失调与肥胖、2 型糖尿病和非酒精性脂肪肝等一系列代谢紊乱的发病机制有关，因此，了解肠道微生物群与宿主代谢之间的复杂相互作用，对开发调节微生物群以改善代谢健康的新型治疗策略至关重要。
5.2 LA 对肠道微生物群的影响
高 LA 摄入可能导致肠道微生物群失调，表现为有益细菌减少，潜在致病物种过度生长。这一变化会影响宿主代谢，促进代谢紊乱的发展。一种假设机制是，LA 会损害结肠细胞线粒体功能，进而影响结肠生态系统的稳态。结肠细胞主要通过线粒体 β- 氧化短链脂肪酸（SCFAs），尤其是丁酸来产生 ATP。丁酸由肠道共生微生物对膳食纤维的厌氧发酵产生，其氧化过程消耗大量氧气，维持结肠腔内的低氧环境，有利于专性厌氧细菌的生长和代谢。然而，高 LA 浓度可能诱导结肠细胞线粒体功能障碍，减少氧气消耗，增加腔内氧张力，对专性厌氧微生物有害，从而导致肠道微生物群失调。虽然目前尚无直接证据证明这一过程在体内的发生，但基于现有生理原理，其机制具有合理性，值得进一步研究。同时，LA 摄入导致的肠道微生物群失调还会影响对膳食纤维的反应。在健康肠道中，有益的专性厌氧细菌能有效发酵膳食纤维，产生有益的 SCFAs，维持肠道健康；但在肠道微生物群失调的情况下，这些有益细菌减少，膳食纤维发酵产生有益 SCFAs 的能力受损，可能导致炎症增加或胃肠道不适等不良后果。
5.3 肠道微生物群失调中的纤维悖论
纤维通常被认为是健康饮食的重要组成部分，但在某些情况下，它可能会加剧肠道微生物群失调的状态，这就是所谓的 “纤维悖论”。在健康肠道中，纤维为有益细菌提供生长底物，促进有益代谢物的产生；但在肠道微生物群失调时，致病细菌可能会在纤维存在的情况下过度增殖，通过竞争抑制排除其他微生物。此时，个体摄入大量纤维，致病细菌可能会利用纤维产生内毒素，如脂多糖（LPS）。LPS 可触发线粒体功能障碍、诱导炎症、加剧氧化应激，并导致进一步的代谢紊乱。因此，对于肠道微生物群严重失衡的个体，在肠道微生物群恢复平衡之前，高纤维饮食可能会产生不良影响。在这种情况下，应采取谨慎的纤维摄入策略，根据个体对纤维的耐受程度，逐渐增加纤维摄入量，以促进有益细菌的生长，减少不良影响。
5.4 肠道微生物群失调、内毒素血症与炎症
肠道微生物群失调与代谢紊乱的发病机制密切相关。高 LA 摄入等饮食因素可导致肠道微生物群失调，使微生物群落失衡，有益细菌减少，致病物种过度生长。这种失调会以不健康的方式加剧纤维发酵，导致有害代谢物产生增加、LPS 释放增多，引发氧化或还原应激。同时，受损的肠道微生物群会导致致病兼性厌氧菌过度生长，破坏紧密连接，损害上皮完整性，促进炎症信号传导和线粒体功能障碍，表现为肠道外组织的氧化或还原应激增强。在一些个体中，致病菌株对纤维的过度发酵可能会加剧炎症或代谢损伤。
内毒素血症是指循环中 LPS 水平升高的状态，它会引发一系列炎症反应。LPS 与免疫细胞上的 Toll 样受体 4（TLR4）结合，激活下游信号通路，包括核因子 -κB（NF-κB）通路，导致促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）和白细胞介素 - 6（IL-6））的产生，进一步加剧全身炎症。慢性炎症环境会增加 ROS 生成，损害抗氧化防御机制，干扰胰岛素信号通路，促进线粒体功能障碍，降低细胞能量产生，导致整体代谢紊乱。
6. 饮食策略：优化常量营养素比例以促进肠道健康和代谢平衡
6.1 常量营养素比例：代谢优化的框架
越来越多的证据表明，饮食组成对代谢健康的影响深远，不仅涉及热量摄入，还包括常量营养素的具体比例。合理调节常量营养素比例，特别是在解决氧化还原失衡、炎症和线粒体功能障碍等复杂相互作用的背景下，是一种有前景的治疗干预途径。虽然个体需求存在差异，但均衡的常量营养素方法是优化代谢参数、减轻过量 LA 摄入和线粒体功能障碍风险的基础框架。这种方法强调从关注单一营养素转向综合考虑常量营养素对生理过程的协同作用，认识到碳水化合物、蛋白质和脂肪在能量代谢、细胞信号传导和整体健康中各自发挥独特作用。实现这些常量营养素的最佳平衡，同时尽量减少 LA 的摄入，对促进代谢稳态至关重要。一般来说，促进一般代谢健康的优化常量营养素比例大致为：碳水化合物占总热量摄入的 55% 左右，蛋白质占 15% 左右，脂肪占 30% 左右。但这些比例并非绝对，应根据个体的代谢需求、临床情况和生化条件进行调整。同时，常量营养素的质量同样重要，甚至更为关键。
6.2 蛋白质推荐
对于许多人来说，每磅瘦体重摄入约 0.6 - 0.8g 蛋白质，约占总热量的 15%，可确保获得足够的必需氨基酸，满足组织修复、肌肉蛋白质合成和酶生产等重要功能的需求。这样的摄入量既能满足代谢需求，又能减少过量蛋白质摄入可能带来的并发症，特别是对于有肾脏或心脏疾病的个体。在选择动物蛋白来源时，需要区分反刍动物和非反刍动物。反刍动物（如牛、羊等）的胃结构特殊，能通过微生物生物氢化作用饱和部分多不饱和脂肪酸（PUFAs），使其肉中的 LA 含量较低；而非反刍动物（如家禽、猪等）的肉中 LA 含量较高，因为其 LA 含量更接近饲料中的水平。市售的鸡肉和猪肉中 LA 含量常超过 20%，因此，在选择非反刍动物蛋白时需谨慎，除非确认动物饲料中 LA 含量较低。蛋白质摄入占总热量的 15%，剩余 85% 的热量需由脂肪和碳水化合物提供，此时的饮食选择会显著影响代谢健康。例如，极低碳水化合物饮食往往伴随着高脂肪摄入，虽然短期内可能有助于控制血糖，但长期来看，可能会导致细胞处于还原超载状态，影响代谢健康。
6.3 脂肪推荐
饮食中脂肪的数量和质量对调节线粒体功能和影响胰岛素敏感性起着关键作用。为减轻还原应激风险，应将每日总脂肪摄入量限制在总热量的 30% 左右，以防止线粒体过载，促进更平衡的氧化还原状态。在脂肪摄入中，应特别关注脂肪酸组成，大幅减少 LA 的摄入。过量的 LA 摄入会加剧氧化和还原应激，导致线粒体功能障碍和胰岛素信号受损。虽然高脂肪、低碳水化合物饮食可能在短期内改善血糖控制，但长期效果不佳，可能是由于长期依赖 β- 氧化供能，使氧化还原平衡向还原应激方向转移。相反，高碳水化合物、低脂肪饮食可能会解决一些脂质相关问题，但如果碳水化合物主要是精制碳水化合物或与个体肠道微生物群状态不匹配，也会引发其他问题，如餐后高血糖、胰岛素需求增加和内毒素产生增多等，导致代谢和生理紊乱。
6.4 碳水化合物推荐
选择合适的碳水化合物并控制其摄入量是优化代谢健康的关键饮食策略。一般来说，碳水化合物提供约 55% 的总热量摄入较为适宜，同时应尽量减少 LA 摄入，优先选择完整、未加工的碳水化合物来源。这一建议可能与低碳水化合物饮食的观点相悖，但有证据表明，严重限制碳水化合物摄入并同时摄入大量 LA，可能会随着时间推移加剧氧化还原失衡，导致线粒体功能障碍。人体对碳水化合物的需求因人而异，许多成年人每天需要约 200 - 250g 碳水化合物，以支持依赖葡萄糖的组织，维持最佳代谢功能。当碳水化合物摄入过低时，身体会通过糖异生作用来补偿，这一过程依赖蛋白质分解提供原料，长期依赖糖异生可能导致肌肉量减少、身体处于持续应激状态，尤其对老年人影响更大。
此外，肠道微生物群失调会影响个体对碳水化合物的耐受性。对于肠道微生物群受损的个体，应先从低到中等纤维摄入量开始，避免致病性细菌过度发酵纤维，减少胃肠道不适和炎症反应。例如，在肠道恢复阶段，精制谷物（如白米）因纤维含量低，比糙米更易耐受，但这只是临时策略。同时，应避免摄入过多精制糖和加工果糖，因为它们会导致肝脏代谢负担加重，引发多种代谢问题。而完整水果<
