通过mRNA结合蛋白疗法的力量重建肌肉

一项关于肌肉再生和治疗肌肉萎缩疾病的研究取得了重大突破。研究人员发现，一种名为AU因子1（AUF1）的RNA结合蛋白在增强肌肉干细胞（卫星细胞）的再生能力方面发挥着关键作用，有望为治疗肌肉萎缩疾病提供新的方法。

　　

肌肉是我们日常生活中不可或缺的一部分，无论是行走还是锻炼，都会对肌肉纤维造成微小的撕裂。幸运的是，骨骼肌具有惊人的自我再生能力，这主要归功于一种名为卫星细胞的干细胞。这些细胞在肌肉纤维周围处于静止状态，但在肌肉拉伤或损伤后能够被激活并增殖，修复受损的肌肉纤维，甚至形成全新的肌肉纤维，从而使肌肉更强壮、更耐久。然而，随着年龄的增长以及某些肌肉消耗性疾病的出现，肌肉纤维会逐渐失去再生能力，转而发生萎缩。研究表明，肌肉再生能力的丧失是衰老对健康影响最为显著的因素之一，它会导致身体虚弱、慢性疼痛甚至早逝，并给全球带来了巨大的经济负担，每年的医疗保健成本高达数千亿美元，且目前尚无有效的治疗方法。

近年来，肌肉再生在mRNA翻译控制水平上的调控已成为肌肉分子生物学中最令人兴奋的研究领域之一。研究人员在施耐德实验室的博士后研究中，专注于了解卫星细胞mRNA翻译控制的调控机制，特别是那些对小鼠骨骼肌维持至关重要的mRNA结合蛋白。研究发现，AUF1通过增强卫星细胞的肌肉再生能力并促进功能性肌肉的形成来防止肌肉萎缩。AUF1是一种mRNA结合蛋白，它能够与位于3'非翻译区的富含AU的重复元件（AREs）高亲和力结合，靶向mRNA进行快速降解，而在某些情况下，它还能稳定并增加mRNA的转录和/或翻译。缺乏Auf1基因的小鼠会随着年龄的增长而加速骨骼肌萎缩，并且在受伤后无法再生肌肉。

研究人员首次证明，AUF1通过选择性降解阻断肌肉发育每个连续步骤进入的主要肌肉检查点mRNA，协调骨骼肌发育的所有主要阶段。这项研究深入揭示了AUF1作为肌肉再生的主要调控因子的功能机制。在另一项研究中，研究人员发现AUF1是维持骨骼肌的关键基因，其表达量的减少在衰老导致的骨骼肌丢失（肌肉减少症）中起着至关重要的作用。肌肉减少症的发生速度惊人，30岁以后每十年减少3%至8%，60岁以后每年减少3%至4%。研究发现，随着年龄的增长，小鼠骨骼肌中AUF1的表达量显著降低，而通过基因疗法（如腺相关病毒AAV-AUF1）进行肌肉特异性AUF1补充，可以增加老年小鼠的肌肉质量和功能，部分原因是增加了过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α的表达，这是慢肌纤维发育和线粒体生物发生的主要效应因子。

此外，研究人员还研究了AUF1治疗对创伤性损伤骨骼肌修复的影响。通过肌肉内注射AAV或脂质纳米颗粒mRNA递送系统，在受伤前、受伤期间或受伤后24小时内补充AUF1表达，能够阻止受伤肌肉的萎缩，同时加速肌肉再生和再神经支配，恢复功能性肌肉。AUF1治疗还加速了肌肉血管化和卫星细胞的重新定植。研究人员已提交了多项专利和分案申请，以保护这一研究成果。

与此同时，研究人员发现AUF1肌肉补充为杜氏肌营养不良症（DMD）的治疗提供了一种替代方法。DMD是一种严重的肌肉退行性疾病，每5000名男婴中约有1人患病，由X染色体连锁的抗肌萎缩蛋白基因突变引起。DMD会导致肌肉逐渐退化、炎症、纤维化，最终导致年轻男性因呼吸和心脏衰竭而死亡。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了μ-抗肌萎缩蛋白基因疗法和之前的外显子跳跃药物——这些疗法都不能说为DMD提供了根治性矫正——但仍迫切需要开发能够恢复肌纤维完整性、纠正肌肉再生能力丧失和线粒体功能障碍的方法，而这些目前的疗法都无法提供。

研究人员发现，AUF1基因疗法显著增加了抗肌萎缩蛋白同源物utrophin的表达，utrophin可以替代抗肌萎缩蛋白发挥功能，从而恢复肌纤维的完整性、再生能力和线粒体生物发生。基于这项工作，研究人员从2021年3月到2023年9月与REGENXBIO达成了一项研究协议，开发AUF1补充的试验性新药。REGENXBIO提供了约200万美元的支持，显示出对AUF1在促进受损肌肉再生和功能方面优于μ-抗肌萎缩蛋白疗法的信心。研究人员已共同提交了专利申请，描述这项工作的新论文也在准备中。

研究人员的工作展示了RNA结合蛋白技术在治疗肌肉萎缩疾病方面的强大应用。2023年6月，研究人员成立了一家名为Regerna Therapeutics的新公司，这是一家首创的RNA结合蛋白治疗公司。研究人员作为首席科学官与博士后导师Robert Schneider（总裁）、Ken Moch（首席执行官）和Manisha Narasimhan（业务发展高级顾问）共同创立了Regerna。他们都是经验丰富的生物技术专家，拥有多个成功的公司和多项FDA批准的治疗方法。Regerna总部位于纽约市，其主要资产是AUF1，还有其他mRNA结合蛋白治疗药物的开发管线。Regerna旨在恢复肌肉萎缩疾病（包括肌营养不良、肌肉损伤、肌肉减少症以及减肥疗法的副作用导致的肌肉丢失）中的功能性肌肉。Regerna预计将在2025年初完成资本筹集，以支持公司在2026年进行DMD以及肌肉萎缩和损伤肌肉减少症环境中的临床开发。

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