《PNAS》基因网络在肠道微生物中的意外功能

肠道微生物中的基因调控网络进化出精密而严密的分子机制，难道只是为了不加选择地使用抗生素吗？奥地利科学技术研究所（ISTA）的研究人员表示，这是一种辅助功能。

　　

肠道微生物中的基因调控网络，难道进化出其精密且严格调控的分子机制，仅仅是为了不加选择地大量产生抗生素吗？奥地利科学技术研究所（ISTA）的研究人员表明，这只是一种辅助功能。当该基因网络处于关闭状态时，通过维持基本水平的基因活性，这些基因确保细菌保持健康状态，并能够适应肠道内高度多变的环境。这一研究结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

这是一个关于名称误用的故事。而且涉及到一个庞大而复杂的分子机制，其调控之严密就像一块瑞士手表。但事实真是如此吗？mar 基因网络是在多重抗生素耐药性的背景下被发现并命名的。同时，它是迄今为止已知的肠道细菌中最为复杂的基因调控网络之一，其特点是基因之间存在着复杂的相互作用，能够开启或关闭该网络。此外，当它理应处于关闭状态时，还表现出 “渗漏” 的脉冲式基因功能。那么，这样一个高科技的基因工程产物是如何在一种普通生物中出现的呢？并且为什么尽管它受到严格调控，却仍然会 “渗漏” 呢？

由前博士后柯蒂・贾恩（Kirti Jain）和卡林・盖特（Calin Guet）教授带领的奥地利科学技术研究所（ISTA）的一个研究团队，展示了 mar 系统一个令人惊讶的关键功能 —— 当基因网络理应处于关闭状态时。它的脉冲大致与宿主的进食周期重叠，从而帮助微生物生长，并适应肠道内不断变化的环境。“我们不知道还有其他在关闭状态下被选择保留的机制。”Guet说道，强调了这一发现令人惊讶的方面。

渗漏活动还是功能相关性？
mar 系统在肠道细菌大肠杆菌中已被深入研究，毫无疑问是因为它在多重抗生素耐药性方面的作用，它也因此得名。然而，尽管受到严格调控，在其关闭状态下它仍然表现出可测量水平的脉冲式表达。“这一观察结果似乎有悖常理。” 该研究的第一作者Jain说。“如果 mar 系统是在强大的选择压力下进化，以实现严格控制，那为什么它仍然允许低水平的基础表达呢？它难道不应该确保只有在需要时才激活下游目标基因吗？这种基础表达是否能起到适应性作用，或者具有功能相关性呢？” 这一悖论促使贾恩、盖特以及他们在 ISTA 的合作者们去解决这些关于 mar 系统中基础基因表达的进化和功能的基本问题。

严格调控和罕见的 “起始” 信号
特别是在基因调控的背景下，基础基因表达常常被忽视。这是因为人们更多地关注基因网络的开启或关闭状态，而不是低水平表达的细微差别。

“在研究 mar 系统的过程中，我开始欣赏它复杂的调控机制。我特别感兴趣的是，它最常被研究的功能，即抗生素耐药性，只是这个精密分子机制的一个方面。”

因此，第一作者Kirti Jain与Guet、高级科研人员罗伯特・豪斯柴尔德（Robert Hauschild）、加斯佩尔・特卡契克（Gašper Tkačik）教授以及 ISTA 的其他同事一起，着手去了解 mar 系统在抗生素作用之外的功能。

mar 系统的一个独特之处在于它所携带的第一个转录起始信号，也就是启动基因活性的代码。这个所谓的 “起始密码子” 具有不寻常的 GTG 代码（鸟嘌呤 - 胸腺嘧啶 - 鸟嘌呤），在细菌和其他生物的 DNA 中较少见。然而，这个不寻常的代码在大肠杆菌以及其他所有肠道微生物的 mar 系统起始处都得以保留。研究团队怀疑这个不寻常的起始密码子在 mar 系统处于关闭状态时的脉冲活动中起作用，于是将其突变为其他起始密码子序列。通过这样做，他们发现这个看似微不足道的基因修饰显著改变了 mar 系统的表达，使其大幅增加或减少。另一方面，野生型细菌中罕见的起始密码子使得表达脉冲大致与宿主的食物摄入模式相对应。关闭状态下的这些基因活性脉冲，通过战胜那些没有脉冲的微生物，帮助肠道微生物根据不断变化的环境调整自身的生长。“我们的研究结果表明，选择不同的起始密码子可以成为一个非常有效的基因调节旋钮，用于微调复杂基因调控网络的动态变化。”Jain说。

泵和辅助功能
在确定了可能赋予 mar 系统进化适应性优势的分子机制后，研究人员认为这使得辅助功能得以进化。这些辅助功能包括激活巨大而精密的分子 “泵”，将抗生素从肠道细菌中排出。先前的报告表明，这些泵可能是作为一种保护机制进化而来，用于排出宿主摄入的任何毒素。事实上，这些泵在其作用过程中并不是非常具有选择性，因为它们识别的是许多有机分子中都存在的一种广泛分布的分子结构。对于微生物来说，维持这样的功能代价非常高昂。因此，将其作为 mar 系统的主要功能对肠道细菌的资源，即它们的适应性和生存能力来说是有害的。

本研究为控制抗生素耐药性的系统提供了新的见解，因此可能有助于科学家们制定有效的公共卫生措施的新治疗策略。此外，它支持了先前的一种观点，即 mar 系统可能更多地与 “多种适应性反应” 有关，而不是 “多重抗生素耐药性”。“作为这个项目的一个主要收获，我想强调提出基本但被忽视的问题以及根据技术进步重新审视观察结果的重要性。” Jain说。“我很高兴卡林给了我机会去探索这样的问题，并且不顾一切困难支持我和这个项目。此外，有罗伯特和加斯佩尔凭借他们的跨学科专业知识参与其中，重塑了我进行分析的方式。这样的合作突显了 ISTA 多样化和跨学科的研究特点。”