细胞为什么要交换它们的线粒体？

《Nature》A human brain map of mitochondrial respiratory capacity and diversity

研究人员正在研究为什么能量工厂在细胞之间移动，以及这个过程是否可以用来治疗癌症和其他疾病。

　　

细胞生物学领域出现了意想不到的新发现——具体来说，是与被称为线粒体的能量工厂有关。 自19世纪中叶线粒体被发现以来，它们一直被认为是存在于细胞内部的细胞器。但现在看来，教科书上的这种描述可能是错误的。大量的研究正在挑战线粒体作为完全是细胞内细胞器的长期固有形象。

“它们可能是一种多细胞细胞器，”乔纳森·布雷斯托夫（Jonathan Brestoff）说，他是一位在密苏里州圣路易斯华盛顿大学研究新陈代谢的免疫学家。换句话说，这些原本被认为是固定的能量工厂，现在似乎成了专业的“旅行者”，可以根据需要从一个细胞跳到另一个细胞。 这种“线粒体转移”现象已经在各种各样的细胞中被观察到，而且在从酵母、软体动物到啮齿动物等不同的生物体中也都有发现。

“看到这种现象真的很令人兴奋，”伯灵顿佛蒙特大学的干细胞生物学家杰弗里·斯皮斯（Jeffrey Spees）说。 目前还不清楚为什么线粒体如此具有移动性。一些研究暗示，细胞会在有需要的时候将自己的线粒体捐赠给邻居细胞。在细胞紧急情况下，新到达的线粒体可能会启动组织修复，激活免疫系统，或者拯救陷入困境的细胞免于死亡。其他研究表明，线粒体转移可能是癌细胞用来获取优势的一种致命武器。 

 但这对人类健康意味着什么仍然是个谜。伦敦帝国理工学院的免疫学家丹尼尔·戴维斯（Daniel Davis）说，研究人员尚未捕捉到人体内部的这一过程，所以也不确定它是否会在人类身上发生。“我们还没有技术来见证这一过程的发生，”他说。 

但这一事实并没有阻止研究人员探索如何利用线粒体转移来治疗包括癌症和中风在内的各种疾病。 

借来的细菌 

在过去的三十年里，研究表明线粒体远不止是将食物中的营养物质转化为能量的细胞动力源。它们是身体多个生理过程中的关键参与者：它们引导着维持细胞功能的“交流”，并在对抗有害入侵者的免疫反应中发挥作用。它们的多样性也出乎意料。去年，研究人员发现线粒体将自身分成两种不同的形式，以帮助细胞在营养缺乏的情况下存活。

另一项在3月发表的研究，对整个人类大脑中线粒体的密度和类型进行了建模。 所有的线粒体——无论存在于何种生物体、身体的哪个部位——都被认为起源于同一个古老的细菌。大约15亿年前，这种漂浮的细菌被一种微生物吞噬，而这种微生物最终进化出了真核生物——包括我们人类在内的一大类细胞具有封闭细胞核的生物体。 经过几次进化的波折后，这个“借来的”细菌变成了驱动新陈代谢的细胞器。

马萨诸塞州总医院（位于波士顿）的神经科学家早川和秀（Kazuhide Hayakawa）研究线粒体转移如何帮助治疗中风，他说线粒体的微生物起源或许有助于解释为什么它们比最初看起来更具动态性。“线粒体有可能保留了像细菌一样从一个细胞传播到另一个细胞的古老能力，”他说。 

2006年，斯皮斯和他的同事首次瞥见了线粒体从一个细胞跳到另一个细胞的现象。该团队当时一直在试图理解实验室培养皿中干细胞的一种令人困惑的行为。这些细胞似乎在共享某种物理信息，这种信息告诉它们如何分化，而线粒体被认为与此有关。 为了研究线粒体的作用，研究人员将缺乏线粒体的人肺癌细胞与来自骨髓的干细胞一起培养。研究人员用荧光蛋白标记了干细胞的线粒体，然后拍摄了接下来发生的事情的延时视频。 这段模糊的黑白视频显示，干细胞射出了它们的线粒体，然后这些线粒体被有缺陷的肺癌细胞吸收。在接受捐赠后，肺癌细胞迅速恢复了分裂能力，并能够将葡萄糖转化为能量。“看着这一幕就像个奇迹，”斯皮斯说。 

从那以后，研究人员观察到线粒体在几种类型的细胞之间穿梭——肺细胞、心脏细胞、脑细胞、脂肪细胞、骨细胞等等。有时，线粒体沿着被称为隧道纳米管的短暂“高速公路”移动，这些纳米管在细胞之间形成，并运输其他细胞物质。在其他情况下，线粒体则通过泡状囊泡运输，或者在血液中自由漂浮（见“三种转移方式”）。 线粒体如何移动在很大程度上已经确定，但不太清楚的是它们为什么要移动。华盛顿大学的细胞生物学家克莱尔·克鲁（Clair Crewe）说，研究人员逐渐认识到，这一过程通常是细胞损伤控制的一种形式。 例如，一些研究表明，线粒体转移可能有助于细胞抵御神经系统的“风暴”。

2016年，早川和秀及其同事发现，在中风的小鼠中，一种叫做星形胶质细胞的支持细胞会将它们的线粒体输送给衰退的神经元。有了线粒体的助力，神经元长出了分支，并重新启动了它们的代谢过程，这提高了它们存活的几率。当研究人员抑制线粒体转移时，存活的神经元更少，这表明捐赠的细胞器是细胞恢复的关键。但早川和秀说，线粒体的结构或功能的哪一部分保护了细胞仍然未知。 

纽约市哥伦比亚大学的贾哈尔·巴塔查里亚（Jahar Bhattacharya）专门研究一种被称为急性肺损伤的严重炎症性疾病，他说，在危机情况下，肺细胞也可能从线粒体的助力中受益。他和他的同事发现，在患有这种炎症的小鼠中，基质细胞——构成支持器官的结缔组织的细胞——会将它们的线粒体转移到肺细胞中。接受了“借来的”细胞器的细胞中细胞燃料三磷酸腺苷（ATP）的浓度更高，而这些ATP最终会被分配到附近没有接受新线粒体的细胞中。 与没有接受外部线粒体的患病肺部相比，这些患病肺部显示出更多的恢复迹象。当巴塔查里亚和他的团队亲眼目睹线粒体转移的过程时，他感到非常惊讶。“我想接下来的几个晚上我们都没怎么睡着，太令人兴奋了，”他说。 

 其他研究暗示，转移的线粒体可能会极大地促进伤口愈合。2021年，巴黎索邦大学的细胞生物学家安妮-玛丽·罗德里格斯（Anne-Marie Rodriguez）及其同事发现，当研究人员将从人类血液中分离出的血小板和干细胞放在同一个培养皿中时，血小板会将它们的线粒体输送给干细胞。在接受了线粒体后，干细胞释放出了一些在形成新血管过程中起作用的分子。当将这些细胞放置在小鼠的皮肤伤口上时，这些伤口的愈合速度比只接受了干细胞或血小板的小鼠的伤口愈合速度更快。 研究人员怀疑，线粒体功能失调的细胞甚至可能有办法向邻居细胞请求健康的线粒体，尽管这一过程的确切机制仍然不清楚。“我们才刚刚开始了解其中涉及的信号传导，”克鲁说。 

日常生理活动 

除了在线粒体在恢复过程中的作用之外，研究人员还想知道线粒体转移是否是日常生物学的一个重要组成部分。初步证据表明，它可能有助于维持健康的组织。

去年，珀斯西澳大利亚大学的再生生物学家Minghao Zheng及其同事发现，某些类型的星形胶质细胞会将它们的线粒体捐赠给小鼠大脑中血管内壁的细胞。当研究人员干扰这一过程时，血脑屏障变得通透性增加，这表明线粒体转移有助于维持这一保护性的膜屏障。郑明浩及其团队此前已经报道过，小鼠骨骼中的线粒体转移可以加速新血管的形成。 

 布雷斯托夫及其同事报告称，在健康小鼠中，白色脂肪细胞会将它们的线粒体转移给巨噬细胞——一种吞噬细胞碎片的白细胞。在肥胖小鼠中，转移的细胞器数量减少。而且肥胖小鼠燃烧的能量也比健康小鼠少。布雷斯托夫说，这些细胞器可能在巨噬细胞的新陈代谢受到干扰时帮助它们发挥功能。 在错综复杂的免疫系统中，捐赠的线粒体可能具有抗炎作用，尤其是当它们被T细胞——一种抵御感染和疾病的白细胞——吸收时。在细胞培养研究中，智利圣地亚哥安第斯大学的免疫学家帕特里夏·亚历杭德拉·卢斯-克劳福德（Patricia Alejandra Luz-Crawford）及其同事发现，一些接受了来自干细胞线粒体的T细胞产生的炎症分子较少。从类风湿性关节炎患者身上培养的干细胞向T细胞传递的线粒体比从健康个体身上培养的干细胞传递的线粒体少，她说这可能导致了与该疾病相关的慢性炎症。 

但关于线粒体转移仍有许多未解答的问题，包括这些细胞器进入细胞后可能在做什么，以及它们能存活多久。“仍然有很多未解之谜。” 罗德里格斯说，由于缺乏关于细胞为什么转移线粒体的详细信息，很难知道这些细胞间的交换在心血管疾病和肥胖等病症中可能起到什么具体作用。体内研究只跟踪了少数几种组织类型中的线粒体，这使得很难全面了解这些转移对健康产生的更广泛影响。