泛素修饰在淀粉样形成 tau 重复结构域中诱导的构象特征：对神经退行性疾病的启示

为探究泛素化（ubiquitination）对 tau 蛋白结构偏好的影响，研究人员开展了对泛素化 tau 蛋白构象景观的研究。他们通过多种实验方法发现，泛素化主要影响 tau 整体紧致程度，且受修饰位点和数量调控，这对理解疾病相关结构改变有重要意义。

　　tau 蛋白是一种对神经元功能至关重要的内在无序蛋白，它能形成与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关的聚集体。翻译后修饰（如泛素化（ubiquitination））被认为会影响这一过程。在本研究中，研究人员选择性地将泛素连接到 tau 蛋白的特定位点，并利用核磁共振光谱（NMR spectroscopy）、小角 X 射线散射（small-angle X-ray scattering）和离子淌度 - 质谱（IM-MS）技术，检测由此产生的结构变化。研究结果显示，泛素化主要影响 tau 蛋白的整体紧致程度，且这种紧致程度因泛素化位点的位置和数量而异。该研究表明，泛素化可以调节 tau 蛋白的构象倾向，这对 tau 蛋白的聚集（疾病的关键分子机制）具有重要意义。翻译后修饰能够显著影响淀粉样形成蛋白的构象变化。微管相关 tau 蛋白（一种内在无序生物分子）的泛素化，被认为会影响神经退行性疾病中丝状沉积物的形成。鉴于已有研究报道无序蛋白的聚集倾向与内在结构偏好（如瞬时伸展结构基序或三级接触）之间存在联系，研究人员试图探索泛素化 tau 蛋白的构象景观。研究人员利用选择性偶联反应，制备了单泛素化和双单泛素化的蛋白样本。接着，他们从不同角度，通过核磁共振光谱实验、小角 X 射线散射实验和天然离子淌度 - 质谱（IM-MS）对泛素化的 tau 蛋白进行检测。此外，研究人员还通过尺度分子动力学（MD）计算获得了构象集合的原子级表征，这些结果与实验数据一致。用泛素修饰 tau 蛋白的重复结构域，对其二级结构倾向和远端区域的局部流动性影响有限。相反，泛素化增强了构象集合的紧致程度，且这种影响受修饰位点和修饰数量的调节。天然离子淌度 - 质谱（IM-MS）图谱揭示了不同 tau 蛋白亚型之间的异同。由此可见，泛素化对 tau 蛋白分子的构象分布具有位点特异性影响。这项研究揭示了泛素化 tau 蛋白的独特构象特征，并指出其对聚集和相分离倾向的潜在影响，为更好地理解疾病相关的结构改变提供了线索。