综述：将癌症医学融入代谢节律

本文揭示了生物钟（Circadian clocks）如何通过调控代谢节律维持生理稳态，并探讨其失调如何通过代谢紊乱（如糖脂代谢异常）驱动肿瘤发生（Oncogenesis）。作者提出通过化学干预、激素调节和行为疗法重建代谢节律平衡，为癌症治疗（Cancer therapy）提供新范式。推荐关注昼夜节律与肿瘤代谢（Circadian-metabolic crosstalk）的转化研究价值。

　　

Highlights

生物钟驱动的代谢节律是维持生理功能的核心引擎。研究表明，昼夜节律通过协调糖酵解（Glycolysis）、氧化磷酸化（OXPHOS）和脂质代谢的周期性波动，确保细胞能量稳态。当光照周期异常或饮食时间紊乱导致节律失调时，线粒体功能受损和活性氧（ROS）积累会诱发DNA损伤，进而激活原癌基因（如c-Myc）。动物模型显示，慢性时差可加速肝癌模型小鼠的肿瘤体积增长3.2倍。

Abstract

细胞自主的生物钟系统通过感知光-暗周期调控代谢通路振荡，这种内源性计时机制与外界环境同步时，可优化免疫细胞（如CD8⁺ T细胞）的杀伤效能和皮质醇分泌节律。临床数据分析揭示，轮班工作者乳腺癌风险增加19%（p<0.01），其机制涉及节律核心基因BMAL1缺失导致的糖酵解通量异常。通过时间限制性进食（TRF）或褪黑素（Melatonin）干预，可重建肝脏时钟基因Per2的振幅，使移植瘤小鼠生存期延长40%。

代谢节律与肿瘤发生

肝脏生物钟通过REV-ERBα/β核受体调控脂肪酸氧化（FAO）的昼夜波动。当节律紊乱时，乙酰辅酶A合成酶（ACSS2）表达失控，导致组蛋白乙酰化异常和抑癌基因沉默。胰腺癌患者活检显示，时钟基因Cryptochrome2（CRY2）突变与Krebs循环代谢物α-酮戊二酸（α-KG）的节律性丢失显著相关（r=0.82）。

治疗策略

靶向干预显示：

1. 二甲双胍（Metformin）通过激活AMPK通路可恢复肝癌细胞糖原合成的昼夜波动；
2. 糖皮质激素地塞米松（Dexamethasone）定时给药能使转移灶中PD-L1表达降低62%；
3. 光照疗法（Light therapy）调节视交叉上核（SCN）可改善乳腺癌患者化疗耐受性。

未来展望

需开发可穿戴设备监测肿瘤代谢节律相位差，并探索时钟基因突变（如CLOCKΔ19）与免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的关联性。深度解析肝脏-肿瘤代谢对话（Liver-tumor crosstalk）将为 chronotherapy 提供精准干预窗口。