SARS-CoV-2亚变体KP.3.1.1和XEC的抗体逃逸机制及免疫逃逸优势研究

本文系统研究了SARS-CoV-2奥密克戎JN.1亚系KP.3.1.1和XEC的免疫逃逸特性，揭示其通过N端结构域（NTD）突变S31Δ和F59S增强对血清中和抗体（ID50）的1.3-1.6倍抗性，并发现KP.2单价疫苗（KP.2 MV）诱导的抗体滴度显著高于自然感染（JN.1 infx）。研究通过单克隆抗体（mAb）中和实验、可溶性ACE2（hACE2）抑制及结构分析，阐明这些突变通过阻碍受体结合域（RBD）构象变化，削弱靶向RBD"up"状态的抗体效力，为变异株流行优势提供机制解释。

　　

血清中和抗体逃逸与抗原性分析
研究团队通过假病毒中和实验比较了KP.3.1.1（携带S31Δ突变）和XEC（携带T22N/F59S突变）对康复者血清（JN.1 infx）和疫苗接种者（KP.2 MV）抗体的敏感性。数据显示，KP.3.1.1和XEC对血清中和的抗性较亲本株KP.3提高1.3-1.6倍，其中F59S单点突变即可重现这一表型。抗原图谱显示，携带S31Δ或F59S的变异株与JN.1相距1.2个抗原单位（AU），而T22N影响微弱。

单克隆抗体逃逸与受体结合机制
针对保留KP.3活性的单克隆抗体面板测试发现，S31Δ和F59S可完全逃逸NTD-SD2特异性抗体C1717，并显著削弱靶向RBD class 4/1的抗体VYD222（pemivibart）和25F9的中和能力。hACE2抑制实验进一步揭示，这两种突变使病毒对受体亲和力降低2.3-3.3倍。结构建模表明，S31与F59通过氢键稳定NTD构象，其缺失或突变间接阻碍RBD"up"状态，形成"构象掩蔽"效应。

进化优势的分子基础
研究指出，KP.3.1.1和XEC的流行优势源于双重机制：一方面通过NTD突变直接逃逸NTD靶向抗体，另一方面通过构象约束减少RBD暴露，协同前期积累的RBD突变（如F455S/F456L/Q493E）增强免疫逃逸。这与XBB谱系的进化策略一脉相承——通过增加RBD"down"状态比例实现抗原性转变。

临床启示与局限性
KP.2 MV疫苗诱导的抗体水平显著高于自然感染，提示更新疫苗对新兴变异株的潜在优势。但研究也指出，样本量差异（KP.2 MV队列较小）可能影响统计效力，且缺乏直接证明构象变化的生化数据。值得注意的是，XEC对FDA授权抗体VYD222的抗性提示需密切监测临床疗效。

这项研究通过多维度实验揭示了SARS-CoV-2变异株"免疫逃逸-受体亲和力"的平衡法则，为疫苗设计和抗体药物开发提供了关键靶点信息。