解析肌肉乙酰胆碱受体结构，揭示自身免疫机制：为重症肌无力精准治疗铺就新途

为探究重症肌无力（MG）致病异质性及分子机制，研究人员开展对人成年肌肉乙酰胆碱受体（AChR）的研究。通过高分辨率冷冻电镜技术，解析其不同功能状态结构，明确致病抗体表位及抑制机制，为个性化治疗提供关键依据。

　　骨骼肌收缩由乙酰胆碱（ACh）在神经肌肉接头处与其离子型受体（AChRs）结合触发。在重症肌无力（MG）中，自身抗体以 AChRs 为靶点，破坏神经传递并导致肌肉无力。尽管存在治疗方法，但患者反应各异，提示致病异质性。由于完整的人肌肉 AChRs 结构缺失，对 MG 分子基础的理解进展有限。在此，研究人员展示了处于不同功能状态的人成年 AChR 的高分辨率冷冻电镜（cryo-EM）结构。利用六种源自 MG 患者的单克隆抗体，研究人员绘制出参与多种致病机制（包括受体阻断、内化和补体激活）的不同表位。电生理和结合试验揭示了这些自身抗体如何直接抑制 AChR 通道激活。这些发现为 MG 免疫发病机制提供了关键见解，揭示了未被认识的抗体表位多样性和受体抑制模式，并为开发针对抗体介导的自身免疫性疾病的个性化疗法提供了框架。