《Cell》构建人体蛋白质组分布图谱：揭秘组织特异性血浆蛋白质组动态变化

《Cell》：Human proteome distribution atlas for tissue-specific plasma proteome dynamics

为探究不同器官和细胞对血浆蛋白质组的影响，研究人员构建人体蛋白质组分布图谱，开发全球标签评分（GLS）确定蛋白质 - 组织关联。结果显示该资源可推断血浆蛋白质组织来源，量化疾病中器官富集蛋白变化。这为研究血浆蛋白质组动态提供新视角。这项研究成果发表在顶尖学术期刊《Cell》上

　　

在生命科学的探索旅程中，人体蛋白质组一直是备受瞩目的研究对象。科学家们发现，不同组织会产生各自独特的蛋白质，这些蛋白质不仅维持着组织自身的功能，还在整个身体的运转中发挥着关键作用。然而，血液血浆中蛋白质的奥秘却始终未被完全揭开。血浆本身并不会合成蛋白质，其蛋白质组成主要依赖于周围细胞和器官的蛋白质流入与流出。此前，虽然已知血浆蛋白质可大致分为由肝脏产生的丰富血浆蛋白以及来自周围组织的组织蛋白，但对于这些组织蛋白在健康和疾病状态下如何影响血浆蛋白质组，人们的了解还十分有限。尤其是在疾病发生时，组织蛋白的变化规律以及它们与疾病病理的关联，都有待深入研究。在这样的背景下，来自瑞典隆德大学（Lund University）等机构的研究人员开启了一项意义重大的研究。
他们致力于构建一个全面的人体蛋白质组分布图谱，以此来推断在血浆中检测到的蛋白质的来源，并量化不同器官和细胞对血浆蛋白质组的影响。这项研究成果发表在顶尖学术期刊《Cell》上，为该领域带来了新的突破。
研究人员采用了一系列先进的技术方法。首先，他们通过质谱（MS）技术，对 18 种血管化器官和 8 种血细胞进行分析。从至少三名个体中收集组织样本和分离细胞，制备样本后进行质谱分析，包括数据依赖采集质谱（DDA-MS）和数据独立采集质谱（DIA-MS） ，从而构建了包含 10,786 种蛋白质的光谱库。其次，为了客观地确定蛋白质与组织的关联，研究人员运用了统一流形近似和投影（UMAP）技术与加权高斯核密度估计（KDE）方法，将蛋白质分类为不同的类别。此外，他们还整合了之前已发表的蛋白质和 RNA 图谱数据，计算出全球标签评分（GLS），以增强蛋白质 - 组织分配的可信度。同时，研究中使用了多个患者队列，如胰腺炎、心肌损伤和感染患者队列，来验证研究结果。
下面来看具体的研究结果：

1. 构建以血浆为中心的组织和细胞分布图谱：研究人员收集了多种组织和细胞样本进行质谱分析，共量化了 9,827 种独特蛋白质。通过 UMAP 和 KDE 技术，将蛋白质分为组织或细胞富集单标签、多标签以及常见蛋白质。功能富集分析表明，这种分类策略能够准确地将蛋白质与相应组织的功能联系起来，例如心脏中富含收缩蛋白，肝脏中存在药物代谢相关的细胞色素 P450 酶等。这一结果为后续研究蛋白质在不同组织中的作用奠定了基础。

2. 绘制人类蛋白质组全球分布图谱：研究人员整合了多个已发表的 RNA 和蛋白质图谱数据，构建了全球分布图谱。通过计算 GLS，将蛋白质分配到不同的组织或细胞，并根据 GLS 的不同水平分析了蛋白质的组织特异性和生物学功能。结果发现，虽然只有约 5% 的组织富集蛋白质具有最高的 GLS，但即使是 GLS 较低的蛋白质，也通常富集于特定的组织功能。此外，研究还发现不同器官和细胞对血浆蛋白质组的贡献程度差异很大，大脑、肝脏等器官贡献较多，而膀胱、甲状腺等器官贡献较少 。

3. 数据驱动定义主要血浆蛋白质：利用全球分布图谱中的 RNA 和蛋白质丰度数据，研究人员定义了主要血浆蛋白质。这些蛋白质主要在肝脏中转录，但在肝脏蛋白质组中含量较低，例如凝血因子、补体蛋白等。通过对健康志愿者血浆样本的分析，发现主要血浆蛋白质的水平比组织富集蛋白质更稳定，这表明它们受到更严格的稳态控制。这一发现有助于更好地理解血浆蛋白质的调控机制。

4. 血浆中组织特异性蛋白质特征的病理变化：研究人员收集了胰腺炎、心肌损伤和感染患者的血浆样本进行分析。在胰腺炎患者血浆中，发现了 35 种胰腺富集蛋白质，其中 11 种显著升高；在心肌损伤患者血浆中，鉴定出 24 种心脏富集蛋白质，5 种显著升高；在感染患者血浆中，发现了细胞来源的蛋白质在细菌感染和病毒感染时的差异表达，如中性粒细胞、巨噬细胞和血小板来源的蛋白质。这些结果表明，疾病状态下血浆中组织特异性蛋白质的特征会发生变化，可用于疾病的诊断和监测。

5. 在大规模血浆队列中监测组织特异性蛋白质特征：研究人员纳入了英国生物银行（UK Biobank）的大规模血浆队列和败血症研究的数据。分析发现，所有分析的组织都对血浆蛋白质组有贡献，并且组织富集蛋白质的变化与器官损伤相关，如肝脏功能障碍和胃炎。此外，还发现血浆中检测到的组织富集蛋白质通常在其相应器官中含量较高。这一结果为在大规模人群中研究血浆蛋白质组与疾病的关系提供了重要依据。
   在研究结论与讨论部分，研究人员构建的蛋白质组分布图谱以及开发的相关分析策略，为推断血浆中蛋白质的起源和量化器官对血浆蛋白质组的影响提供了有力工具。通过整合多个图谱数据计算 GLS，提高了蛋白质 - 组织分配的准确性和可靠性。研究结果表明，不同组织和细胞在疾病状态下会改变血浆蛋白质组的组成，这为定义基于血液的疾病特异性蛋白质模式提供了可能，有望成为未来生物标志物研究的重要资源，用于评估器官功能障碍。然而，该研究也存在一些局限性，如样本量相对较小，无法充分考虑个体差异；不同研究之间缺乏标准化程序，可能影响蛋白质水平的观察；蛋白质 - 组织分配缺乏金标准等。尽管如此，这项研究依然为该领域的未来研究奠定了坚实基础，开启了深入探索血浆蛋白质组与疾病关系的新篇章，有望推动生命科学和健康医学领域的进一步发展。