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这篇综述聚焦 IgG4 相关性疾病（IgG4-RD）及其他纤维炎性疾病。阐述了 IgG4-RD 发病机制复杂，涉及多因素，其诊断颇具挑战，需多维度综合判断。同时介绍了与其他易混淆疾病的鉴别诊断，以及治疗策略和新兴疗法。
IgG4 相关性疾病（IgG4-RD）概述
IgG4 相关性疾病（IgG4-RD）是一类纤维炎性疾病，其显著特点为多器官受累。在发病机制方面，它是遗传因素和环境因素共同作用的结果。遗传因素赋予个体易感性，环境因素如感染、环境暴露等则像 “导火索”，触发疾病的发生。免疫系统在这一过程中扮演了关键角色，免疫反应成为介导器官损伤和推动纤维化进程的 “主力军”，而纤维化正是该疾病的核心特征。
正常情况下，免疫系统能够精准识别和清除外来病原体，维持身体的健康平衡。但在 IgG4-RD 患者体内，免疫系统如同脱缰的野马，失去了对 IgG4 产生的正常调控。大量的 IgG4 抗体生成，它们与抗原结合形成免疫复合物，这些复合物在组织中沉积，进而激活补体系统和炎症细胞，引发炎症反应。炎症持续存在，不断刺激成纤维细胞，促使其合成和分泌大量的细胞外基质成分，如胶原蛋白等，最终导致组织纤维化，器官结构和功能遭到破坏 。
诊断面临的挑战
尽管 IgG4-RD 具备一些临床和组织学特征，如受累器官肿大、血清 IgG4 水平升高、组织中大量 IgG4 阳性浆细胞浸润等，但目前仍缺乏经过充分验证的特异性诊断标准。这使得临床医生在诊断时面临诸多困难，无法单纯依据某一项指标就做出准确判断。
为了克服这一难题，临床实践中通常采用多维度的诊断方法。医生需要详细收集患者的临床症状，例如是否存在泪腺、唾液腺肿大导致的眼干、口干，胰腺受累引起的腹痛、黄疸等；结合影像学检查结果，像 CT、MRI 等可直观呈现器官的形态、结构变化，判断是否有占位性病变、组织密度改变等；同时，分析血清学指标，检测血清 IgG4 水平、自身抗体等，综合这些信息进行全面评估，才能提高诊断的准确性 。
与其他相似疾病的鉴别诊断
在临床诊断过程中，IgG4-RD 需要与多种具有相似临床表现的疾病进行鉴别。
- 组织细胞增多症：组织细胞增多症是一组以组织细胞异常增殖为特征的疾病。其中，朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans cell histiocytosis）和 Erdheim-Chester 病（Erdheim-Chester disease）在临床表现上与 IgG4-RD 有一定重叠。朗格汉斯细胞组织细胞增多症可累及骨骼、皮肤、肺等多个器官，出现骨痛、皮疹、呼吸困难等症状；Erdheim-Chester 病常侵犯骨骼、心血管系统、神经系统等，导致骨质硬化、主动脉周围纤维化等表现。这些疾病与 IgG4-RD 的鉴别要点在于组织病理学特征。朗格汉斯细胞组织细胞增多症的病理表现为特征性的朗格汉斯细胞浸润，其细胞具有典型的 Birbeck 颗粒；Erdheim-Chester 病则以泡沫样组织细胞浸润、纤维化和胆固醇裂隙形成为主，且免疫组化染色中 IgG4 阳性浆细胞数量通常较少，血清 IgG4 水平一般不升高 。
- 淋巴增殖性疾病：淋巴增殖性疾病如淋巴瘤，也可能出现淋巴结肿大、器官受累等表现，与 IgG4-RD 相似。然而，淋巴瘤是淋巴细胞的恶性肿瘤，其细胞具有明显的异型性。通过淋巴结活检进行病理检查，可发现淋巴瘤细胞的异常增殖和分化，免疫组化检查也有助于区分两者。淋巴瘤细胞表达特定的淋巴细胞标记物，如 CD20、CD3 等，而 IgG4-RD 中主要是 IgG4 阳性浆细胞浸润，且通常不伴有淋巴细胞的恶性克隆性增殖 。
- 系统性血管炎：系统性血管炎是一大类以血管壁炎症和破坏为主要病理改变的疾病。部分系统性血管炎，如显微镜下多血管炎（Microscopic polyangiitis）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis）等，可累及多个器官，出现发热、乏力、关节痛、肾脏损害等全身症状，与 IgG4-RD 的多器官受累表现相似。但系统性血管炎的病理特征主要是血管壁的炎症细胞浸润、纤维素样坏死等，而 IgG4-RD 主要表现为组织纤维化和 IgG4 阳性浆细胞浸润。此外，系统性血管炎患者常有特异性的自身抗体，如抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，而 IgG4-RD 患者 ANCA 通常为阴性 。
- 其他免疫介导的疾病：一些自身免疫性疾病，如干燥综合征（Sj?gren's syndrome）、系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus）等，也可能出现多器官受累、免疫功能异常等表现。干燥综合征主要侵犯外分泌腺，导致眼干、口干等症状，与 IgG4-RD 累及泪腺、唾液腺时的表现相似。但干燥综合征患者血清中通常存在抗 SSA、抗 SSB 抗体，唇腺活检可见淋巴细胞灶性浸润；系统性红斑狼疮则有更广泛的临床表现，包括皮肤红斑、关节疼痛、肾脏损害、血液系统异常等，且血清中存在多种自身抗体，如抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体等，这些都与 IgG4-RD 有所不同 。
治疗策略
目前，IgG4-RD 的治疗主要目标是控制炎症、减轻器官损伤、预防疾病复发。
- 糖皮质激素：糖皮质激素是治疗 IgG4-RD 的一线药物。它具有强大的抗炎和免疫抑制作用，能够迅速减轻炎症反应，缓解患者的症状。通过抑制炎症细胞的活化、增殖，减少炎症介质的释放，从而减轻组织的炎症损伤。在临床应用中，医生会根据患者的病情严重程度、受累器官等因素，制定个体化的糖皮质激素治疗方案 。一般初始剂量较大，之后逐渐减量，以维持病情稳定。然而，长期使用糖皮质激素会带来一系列不良反应，如骨质疏松、感染风险增加、血糖和血压升高等，这给患者的健康带来了新的挑战。
- 糖皮质激素节省剂：为了减少糖皮质激素的用量及其不良反应，临床上常联合使用糖皮质激素节省剂。常用的有硫唑嘌呤、霉酚酸酯等免疫抑制剂。这些药物通过不同的作用机制抑制免疫系统的过度激活，与糖皮质激素协同发挥治疗作用。硫唑嘌呤在体内代谢为 6 - 巯基嘌呤，抑制嘌呤合成，从而阻碍淋巴细胞的增殖；霉酚酸酯则通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的合成，抑制 T、B 淋巴细胞的增殖 。它们能够在一定程度上减少糖皮质激素的用量，同时维持疾病的缓解状态，降低不良反应的发生风险 。
- 新兴疗法
- B 细胞耗竭单克隆抗体：B 细胞在 IgG4-RD 的发病机制中起着关键作用，它们是产生 IgG4 抗体的主要细胞。基于这一原理，B 细胞耗竭单克隆抗体应运而生，如利妥昔单抗（Rituximab）。利妥昔单抗能够特异性地结合 B 细胞表面的 CD20 抗原，通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC），清除体内的 B 细胞，从而减少 IgG4 抗体的产生。临床研究表明，利妥昔单抗在治疗 IgG4-RD 方面具有较好的疗效，能够显著改善患者的症状和体征，降低血清 IgG4 水平，减少糖皮质激素的用量 。目前，它已在临床上得到广泛应用，为 IgG4-RD 患者带来了新的希望。
- 细胞因子靶向药物：细胞因子在 IgG4-RD 的炎症反应和纤维化进程中发挥着重要作用。例如，白细胞介素 - 6（IL-6）、转化生长因子 -β（TGF-β）等细胞因子参与了炎症细胞的活化、成纤维细胞的增殖和细胞外基质的合成。针对这些细胞因子的靶向药物正在研发和临床试验中。托珠单抗（Tocilizumab）是一种抗 IL-6 受体的单克隆抗体，它可以阻断 IL-6 的信号传导，抑制炎症反应。在一些临床试验中，托珠单抗显示出对 IgG4-RD 的治疗潜力，能够减轻患者的炎症症状，改善器官功能 。而针对 TGF-β 的靶向药物则有望通过抑制纤维化进程，为 IgG4-RD 的治疗提供新的途径，但目前大多仍处于研究阶段 。
综上所述，IgG4-RD 作为一种复杂的纤维炎性疾病，在诊断和治疗方面都面临着诸多挑战。通过深入了解其发病机制、与其他相似疾病的鉴别要点以及不断探索新的治疗方法，有助于提高临床医生对该疾病的认识和诊治水平，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。未来，随着基础研究和临床实践的不断深入，相信会有更多有效的诊断方法和治疗手段问世，为攻克 IgG4-RD 这一难题带来新的突破 。
