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在肾脏疾病研究中，为探究足细胞中 YAP 和 TAZ 对维持肾小球毛细血管袢结构的作用及整合素谱变化的影响，研究人员开展相关研究。结果发现其影响显著，且在人类疾病中也有体现。该研究揭示了细胞黏附与转录调控的关键联系，意义重大。
在人体的精密 “工厂”—— 肾脏中，肾小球就像一个高效的 “滤网”，承担着过滤血液、维持体内水和电解质平衡的重任。肾小球的正常功能依赖于足细胞和系膜细胞之间的上皮 - 间质相互作用，它们共同维持着毛细血管袢结构，构建起肾小球滤过屏障（GFB）。然而，当这个 “滤网” 出现问题，如在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、糖尿病肾病等疾病状态下，GFB 受损，就会导致大量白蛋白从血液中流失，患者往往需要透析或肾移植来维持生命，给个人和社会带来沉重负担。
过去的研究虽然揭示了足细胞损伤是导致 GFB 破坏和慢性肾病发生的起始事件，但对于足细胞和系膜细胞之间维持肾小球毛细血管袢结构的关键相互作用，以及相关分子机制的了解还十分有限。在此背景下，来自波士顿儿童医院、哈佛医学院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员运用了基因敲除技术（构建诱导型足细胞特异性基因敲除小鼠模型，如 Nphs2 - iCre; Yapfl/fl; Wwtr1fl/fl双敲除小鼠 ）、免疫荧光分析（检测蛋白表达和定位）、RNA 测序（分析基因表达变化）等关键技术方法。实验小鼠模型包括 BALB/c 小鼠、Nphs2 - iCre 转基因小鼠等，通过对这些小鼠进行药物处理（如阿霉素 ADR、肾毒血清 NTS）和基因编辑操作，获取实验数据进行分析。
足细胞中 YAP 和 TAZ 对维持肾小球结构和功能至关重要
研究人员构建了成年小鼠诱导型足细胞特异性 Yap 和 Wwtr1（编码 TAZ）双敲除小鼠模型（DKO 小鼠）。研究发现，DKO 小鼠肾小球毛细血管塌陷，毛细血管腔阻塞，出现大量蛋白尿，且很少能存活超过诱导后 14 天。同时，定量分析 mRNA 水平发现，与维持 GFB 相关的基因（如 Nphs1、Nphs2、Synpo）表达显著降低。这表明 YAP/TAZ/TEAD 与 WT1 共同构成了维持 GFB 和足细胞细胞骨架相关基因表达的核心转录因子集。
YAP 在足细胞损伤后易位至细胞核
以 BALB/c 小鼠为模型，用阿霉素（ADR）诱导足细胞损伤，发现损伤后足细胞核内 YAP 含量显著增加。在另一种可恢复足突结构的肾小球损伤模型中，用肾毒血清（NTS）处理小鼠，同样观察到 YAP 核定位增加。而且，缺失 YAP 的足细胞对 ADR 诱导的损伤更敏感，这说明 YAP 核易位是足细胞损伤反应的重要组成部分。
YAP 对足细胞细胞骨架修复不可或缺
通过体外实验，利用 siRNA 敲低 YAP，发现足细胞会回缩，应力纤维减少，细胞黏着斑数量和总面积减小。在体内实验中，ADR 处理后，正常足细胞中 pMLC2（肌球蛋白轻链 2 磷酸化形式）表达增加，而 Yap 突变小鼠足细胞中 pMLC2 水平较低。这表明 YAP 缺失会损害足细胞细胞骨架在损伤后的可塑性和修复能力。
Yap 影响上皮 - 间质结构和修复
研究人员利用诱导型足细胞特异性 Yap 敲除小鼠进行研究，发现 Yap 突变小鼠肾小球毛细血管变形，系膜细胞排列紊乱，激活的 β1 整合素表达增加。在 ADR 处理后，这种异常更加明显，还出现了大量蛋白尿。这说明 YAP 缺失使足细胞对损伤更敏感，破坏了足细胞、内皮细胞和系膜细胞之间的上皮 - 间质相互作用，进而影响肾小球的结构和功能。
肾小球损伤时整合素定位发生改变
在正常肾小球中，α3β1 整合素主要表达于足突，αv 整合素在足细胞与系膜细胞接触部位较为丰富。ADR 诱导损伤后，αv 整合素与足细胞蛋白 nephrin 共定位增加，肾小球内纤连蛋白（fibronectin）也增多。这表明肾小球损伤会改变整合素与细胞外基质（ECM）的相互作用。
足细胞整合素谱调节 YAP 和 TAZ 的定位
通过构建诱导型足细胞特异性 Itga3 敲除小鼠模型，发现缺失 α3β1 整合素会导致蛋白 uria，αv 整合素和 fibronectin 增多，YAP 核易位增加。体外实验中，在纤连蛋白包被的培养板上培养的足细胞，YAP 主要定位于细胞核；而在层粘连蛋白包被的培养板上，YAP 主要在细胞质。阻断 αvβ5 整合素可减少 YAP 核定位。这表明 αvβ5 整合素与 fibronectin 的相互作用驱动了 YAP 核易位。
人类肾脏疾病中 YAP 和整合素的变化
在正常人类肾脏组织中，YAP 在足细胞核和足突中表达。但在 FSGS、塌陷性肾小球病和糖尿病肾病患者的活检组织中，足细胞中 YAP 显著减少，而系膜细胞中仍有表达。同时，这些疾病状态下，肾小球中 αv 整合素显著过表达。这表明人类肾脏疾病中足细胞的机械感受输入发生改变，可能影响 YAP 核定位和转录编程，最终导致足细胞丢失和肾小球硬化。
研究结论表明，YAP/TAZ 是连接细胞黏附和足细胞基因表达的关键环节，在维持肾小球毛细血管袢结构和功能方面发挥着重要作用。整合素与 ECM 的相互作用和转录调控之间的关系，在足细胞损伤反应中至关重要。该研究揭示了肾小球疾病发生发展的新机制，为未来开发针对肾脏疾病的治疗策略提供了重要的理论依据和潜在的治疗靶点。未来研究可进一步深入探讨 YAP/TAZ 靶基因在损伤后的变化及相关机制，以及整合素 - ECM 相互作用和 YAP 依赖的基因表达之间复杂的上下游关系 。
