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为探究中性粒细胞胞外陷阱（NETs）及其相关生物标志物与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）之间的因果关系，研究人员开展了两样本孟德尔随机化（MR）研究。结果表明，IL-13 与 ARDS 发病风险增加存在因果关系，这为 ARDS 治疗和诊断提供了新方向。
在呼吸疾病的领域中，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一位 “危险分子”。它起病急，会导致呼吸衰竭，患者的胸部影像学检查常显示双侧肺部有浸润，即便给予充足的氧疗，患者仍会出现难以纠正的低氧血症。ARDS 的死亡率常年徘徊在 30% - 40%，给全球医疗系统带来沉重负担。而且，它的发病原因多种多样，像败血症、肺炎、创伤等都可能引发。因此，深入探究 ARDS 的发病机制迫在眉睫。
以往研究发现，炎症过程在 ARDS 的发生和发展中起着关键作用。其中，中性粒细胞胞外陷阱（NETs），是中性粒细胞通过一种名为 NETosis 的过程产生的细胞外纤维网络，被认为与 ARDS 的发病相关。在 ARDS 患者体内，NETs 的形成可能是有害的，其组成成分，比如组蛋白和 DNA，会激活其他免疫细胞，损伤内皮细胞，增加血管通透性，进而加重肺水肿，而肺水肿正是 ARDS 的典型特征。此外，一些与 NETs 形成和活性相关的生物标志物，像中性粒细胞计数、髓过氧化物酶（MPO）的血液蛋白水平以及 MPO - DNA 复合物等，也被怀疑在 NETs 与 ARDS 之间起着潜在的介导作用。不过，虽然观察性研究对 NETs 或其相关生物标志物与 ARDS 风险之间的关联提供了有价值的见解，但这类研究受到潜在混杂因素和反向因果关系的限制。
为了突破这些限制，上海市胸科医院（上海交通大学）的研究人员开展了一项两样本孟德尔随机化（MR）研究。MR 是一种利用基因变异作为工具变量（IVs）的统计方法，它能模仿临床试验中暴露因素的随机分配，从而在观察数据中推断因果关系。该研究旨在探究 NETs 及其相关生物标志物与 ARDS 发病风险之间的因果关系，研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员开展此项研究时，用到了几个主要关键技术方法：首先，从全基因组关联研究（GWAS）中选取单核苷酸多态性（SNPs）作为遗传工具变量。其中，ARDS 的汇总数据来自 FinnGen R10 数据库，涵盖了 10 多万芬兰人的基因组概况和电子健康记录；NETs、中性粒细胞计数、MPO、MPO - DNA、IL - 1β、IL - 4、IL - 5、IL - 6、IL - 13、IL - 18 和 TNF - α 的汇总数据则来自 GWAS 目录。接着，通过设定一系列严格标准筛选出有效工具变量，如对不同指标设定不同的 P 值阈值、要求次要等位基因频率（MAF）超过 0.01 等。最后，使用逆方差加权（IVW）方法为主，结合 MR - Egger、加权中位数、加权模式等方法进行统计分析，并通过多种敏感性分析评估结果的可靠性。
下面来看看具体的研究结果：
- 工具变量的选择：研究详细记录了 SNPs 的选择和排除信息，所有选定的 SNPs 均满足 F 统计量大于 10 的阈值，确认其作为强工具变量的有效性。
- NETs 及相关生物标志物对 ARDS 的因果效应：最初，IVW 方法显示暴露因素与 ARDS 之间无遗传关系。但排除一些有害的 SNPs 后发现，基因预测的 IL - 13 对 ARDS 发病风险有因果影响（OR (95% CI) = 1.52 (1.03 - 2.23)，P = 0.034），而其他因素与 ARDS 无关联。并且，研究通过多种检测方法表明，此次研究无显著异质性，未受水平多效性影响，也不存在异常值。
- ARDS 对 NETs 及其生物标志物的因果效应：IVW 方法表明，ARDS 与 NETs 或其相关生物标志物之间无遗传关系。即便排除一些异常值后，MR 分析结果仍为阴性。
在研究结论和讨论部分，此次研究发现基因预测的 IL - 13 与 ARDS 发病风险增加之间存在显著因果关系。IL - 13 是一种辅助性 T 细胞 2（Th2）细胞因子，在过敏炎症、免疫调节和组织纤维化中发挥重要作用。它可能通过诱导气道黏液过度分泌、促进巨噬细胞向促纤维化表型分化以及放大炎症反应等机制，促进 ARDS 的发生。虽然以往许多研究认为 NETs 与 ARDS 的发生有直接因果关系，但本研究并不支持这一观点。研究提示，IL - 13 与 NETs 之间的相互作用比之前认为的更为复杂，IL - 13 可抑制 NETs 的形成，但同时其过表达又可能促进 ARDS 的病理过程。这表明，针对 IL - 13 而非单独针对 NETs 进行治疗，可能是更有效的治疗策略。不过，本研究也存在一些局限性，如部分暴露因素相关的独立 SNPs 数量有限，可能影响因果关系的检测；研究仅评估了暴露因素对 ARDS 的因果影响，未考虑反向因果关系或双向关系；研究数据来自单一北欧国家（芬兰），普适性有限 。
总体而言，这项研究为 IL - 13 在 ARDS 发病过程中的作用提供了因果证据，突出了 IL - 13 作为 ARDS 治疗靶点和预后生物标志物的潜力。未来的研究应进一步阐明其潜在的生物学机制，并探索这些发现的临床应用，这对于改善 ARDS 患者的治疗和预后具有重要意义。
