基于 324,661 例乳腺癌幸存者：分子亚型在二次原发性恶性肿瘤发生中的关键作用及风险预测

《Scientific Reports》：Molecule subtypes play important roles for second primary malignancies development based on 324,661 breast cancer survivors

为探究乳腺癌分子亚型的发病趋势、二次原发性恶性肿瘤（SPMs）的风险因素等问题，研究人员分析 SEER 数据库及河北乳腺癌队列数据。结果显示不同亚型发病率趋势不同，且年龄、亚型等是 SPMs 的风险因素。该研究有助于识别高风险人群，对临床防治意义重大。

　　乳腺癌，这个在全球范围内严重威胁女性健康的 “杀手”，近年来随着早期筛查和治疗手段的进步，患者的生存期得以显著延长。然而，新的问题接踵而至 —— 二次原发性恶性肿瘤（SPMs）的发生风险逐渐凸显。据统计，美国近 8% 的癌症幸存者被诊断出患有不止一种原发性癌症，其中乳腺癌幸存者发生 SPMs 的风险比普通人群高出近 17%。但 SPMs 的病因尚不明确，而且针对乳腺癌分子亚型与 SPMs 之间的关系，学界也缺乏深入研究，既不清楚各亚型的发病趋势，也无法精准量化其引发 SPMs 的风险。在这样的背景下，为了填补这些知识空白，河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院）等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》杂志上。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。数据来源上，从美国监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的 18 个登记区域筛选出首次原发性乳腺癌（FPBC）患者数据，同时收集河北乳腺癌队列数据。统计分析方面，利用 SEER*Stat 软件分析乳腺癌发病率趋势；运用 Fine-Gray 竞争风险回归分析评估 SPMs 的累积发病率（CIR）；通过建立竞争风险模型进行单因素和多因素分析，并构建列线图和风险分层模型，以此探究风险因素、预测 SPMs 风险及对患者进行风险分层。

下面来看具体的研究结果：

1. 乳腺癌亚型的发病率趋势：从 2010 - 2018 年，Lumina B、Lumina A 和 HER2 富集型乳腺癌的发病率呈显著上升趋势，年度百分比变化（APC）分别为 2.45、1.16 和 0.37，而三阴性乳腺癌（TNBC）则呈下降趋势，APC 为 - 0.53。不同年龄组中，年轻组四种亚型发病率均上升；中年组 TNBC 下降，其他三种上升；老年组 HER2 富集型下降，其余三种上升。
2. FPBC 幸存者的亚型特征：在 324,661 例乳腺癌患者中，Lumina A 是最常见的亚型，占比 75.61%，HER2 富集型最少见，仅占 3.95%。各亚型患者的诊断年龄中位数、从 FPBC 诊断到 SPMs 诊断的潜伏期存在差异。
3. SPMs 的累积发病率：TNBC 的五年 CIR 为 2.84%，显著高于其他三种亚型。年龄特异性分析显示，年轻组四种亚型 CIR 无显著差异；中年组 TNBC 最高，HER2 富集型最低；老年组 TNBC 仍最高。
4. SPMs 的风险因素：单因素分析表明放疗、化疗、肿瘤大小等八个变量与 SPMs 风险相关；多因素分析确定诊断年龄、亚型、放疗和临床淋巴结状态是关键风险因素。年龄越大，SPMs 发生机会越高；TNBC 亚型是独立风险因素。
5. SPMs 风险预测模型：基于多因素分析构建的列线图，在训练集中预测 3 年和 5 年 SPMs 发生风险的 AUC 值分别为 0.682 和 0.679，校准曲线显示模型校准良好。
6. 风险分层模型与亚组分析：根据列线图构建风险分层模型，将患者分为低、中、高风险组，三组 CIR 分别为 1.47%、2.39% 和 3.27%，高风险组显著高于低风险组。亚组分析显示年龄是各亚型的共同风险因素，不同亚型还有各自的风险因素。
7. SPMs 的分布差异：美国 SEER 数据库和河北队列中，乳腺癌各亚型发生 SPMs 的类型存在差异。例如，Lumina A 在两个队列中最常发生的 SPMs 都是第二原发性乳腺癌，但后续常见类型有所不同；HER2 富集型在两个队列中前三位的 SPMs 类型相同，但排序有别。

研究结论表明，乳腺癌各分子亚型的发病率存在差异，且与年龄组相关。诊断年龄、分子亚型、放疗和淋巴结状态是 SPMs 发生的重要风险因素。研究构建的风险分层模型能够有效识别 SPMs 高风险人群。在讨论部分，研究人员指出虽然 TNBC 整体发病率呈下降趋势，但在年轻女性中却有所上升。同时，该研究建立的预测模型具有良好的预测能力和临床实用性，有助于临床医生对乳腺癌患者进行更精准的风险评估和管理，加强对高风险人群的监测和筛查，进而改善患者的预后。不过，研究也存在一定局限性，如 SEER 数据库人群种族构成单一、随访时间较短、缺乏详细治疗数据和部分风险因素数据，且风险预测模型未在外部队列中验证。但总体而言，这项研究为乳腺癌 SPMs 的研究提供了重要依据，对乳腺癌的临床防治具有重要的指导意义。