TMEM65调控NCLX依赖性线粒体钙外排的机制及其在兴奋性组织中的病理意义

来自国际团队的研究人员通过蛋白质组学筛选发现线粒体内膜蛋白TMEM65是钠钙交换体(NCLX)的关键结合伴侣，能增强钠(Na+)依赖性线粒体钙(mCa2+)外排。基因缺失实验证实TMEM65缺失会导致心脏和骨骼肌mCa2+超载及器官功能障碍，揭示了TMEM65-NCLX轴作为治疗线粒体钙失衡相关疾病的新靶点。

　　线粒体钙(_mCa²⁺)稳态平衡是维持ATP生成和细胞功能的核心环节，而钠钙交换体(NCLX)作为兴奋性组织（如心脏和大脑）中_mCa²⁺外排的关键通道，其调控机制长期成谜。研究人员运用邻近标记蛋白质组学技术，首次捕获到线粒体内膜蛋白TMEM65与NCLX的相互作用——就像发现了一个隐藏的"分子油门"，TMEM65能显著增强钠(Na⁺)驱动的_mCa²⁺外排效率。通过药理学抑制和基因敲除实验证实，NCLX缺失时TMEM65的促外排作用完全消失，而敲低小鼠Tmem65基因则引发心脏和骨骼肌的_mCa²⁺超载风暴，导致心肌收缩异常和神经肌肉功能障碍。这些发现不仅揭示了TMEM65是NCLX功能的正向调控开关，更为治疗因线粒体钙失衡引发的心脏病、神经退行性疾病等提供了新的"分子扳手"。