新型脑渗透性HCN通道抑制剂MS7710的设计与验证：改善社交压力诱导的抑郁表型

编辑推荐：为攻克治疗抵抗性抑郁症(TRD)的难题，Mount Sinai团队针对中脑腹侧被盖区(VTA)多巴胺(DA)神经元中异常活跃的超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道展开研究。通过设计Cilobradine类似物MS7710/MS7712，显著提升血脑屏障(BBB)穿透率（脑/血浆浓度比达0.21-0.86），在1mg/kg剂量下即可持续两周改善慢性社交挫败(CSDS)模型小鼠的社交回避与奖赏认知缺陷，为靶向离子通道的抗抑郁药物开发提供新思路。

　　抑郁症作为全球致残主因之一，现有抗抑郁药对三分之一患者无效，这促使科学家将目光投向神经电活动调控。中脑腹侧被盖区(VTA)多巴胺(DA)神经元的异常放电被证实与抑郁相关，而超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道的过度激活是关键驱动因素。传统HCN抑制剂如Cilobradine虽有效但脑渗透性差，Mount Sinai的研究团队通过中枢神经系统多参数优化策略，设计出具有甲氧基(MS7710)和对位氟(MS7712)取代的新型化合物。

研究采用电生理记录、药代动力学分析和行为学评估等多学科方法。通过全细胞膜片钳技术检测化合物对VTA DA神经元I_h电流的抑制效果；体内外电生理记录分析神经元放电频率和簇状放电活动；高效液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)测定脑/血浆浓度比；采用慢性社交挫败(CSDS)模型评估化合物对社交回避、奖赏学习等抑郁样行为的改善作用。

在"HCN抑制剂类似物设计增强神经趋向性"部分，研究通过保留Cilobradine右旋二甲氧基-四氢苯并氮杂?酮结构，改造左旋苯环取代基降低pKa和分子量。化合物MS7710(去甲氧基)和MS7712(对位氟)在750μM浓度下对I_h电流抑制率达90.6%，优于Cilobradine的61.8%。

"类似物对VTA DA神经元I_h抑制的多样性"结果显示，MS7710/MS7712在离体脑片中对DA神经元自发放电的抑制效果显著，MS7710使CSDS易感雄性小鼠VTA DA神经元放电频率降低87.8%。药代动力学实验证实其脑/血浆浓度比达0.42(雄性)，是Cilobradine的5.5倍。

"MS7710改善SI比值和PRLT认知灵活性"部分发现，单次腹腔注射5mg/kg MS7710可维持两周疗效：使CSDS易感小鼠社交互动(SI)比值从0.6升至1.1，在概率逆转奖赏学习任务(PRLT)中，逆转阶段达到标准所需的训练次数从5.3次降至3.1次，与对照组无差异。

该研究突破性地解决了HCN抑制剂脑渗透性差的难题，MS7710通过特异性调节VTA-NAc(伏隔核)多巴胺通路而非VTA-BLA(基底外侧杏仁核)通路，实现抗抑郁效果而不引起焦虑副作用。其长效性（单次给药持续两周）为开发速效抗抑郁药提供新模板，性别平衡的实验设计（包含雌性小鼠数据）更增强临床转化价值。论文发表于《Molecular Psychiatry》，为靶向离子通道的抗抑郁策略奠定坚实基础。