编辑推荐：
为解决小细胞肺癌（SCLC）顺铂耐药机制不明的问题，研究人员开展了 VANGL2 与 SCLC 顺铂耐药关系的研究。结果发现 VANGL2 通过下调 HINT1 抑制 ATM-p53 通路促进顺铂耐药，这为逆转 SCLC 患者顺铂耐药提供了潜在治疗靶点。
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）是肺癌中侵袭性极强的亚型，在全球癌症发病和死亡统计中，肺癌 “名列前茅”，SCLC 虽只占新诊断肺癌的约 13%，却因其恶性程度高，让患者预后极差。顺铂（Cisplatin）作为 SCLC 的一线化疗药物，初期能使多数患者病情缓解，但很快就会出现耐药，肿瘤复发，可目前对 SCLC 顺铂耐药机制却知之甚少，这就像在黑暗中摸索，找不到方向，严重阻碍了临床治疗进展，所以迫切需要深入研究，找到突破困境的方法。
为此，南方医科大学珠江医院肿瘤科的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于 Vang-like 蛋白 2（VANGL2）与 SCLC 顺铂耐药的关系展开研究，最终发现 VANGL2 在顺铂耐药的 SCLC 细胞中高表达，是预后不良的因素，它能通过下调组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 1（HINT1），抑制共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ATM）-p53 通路，减少顺铂诱导的细胞凋亡，从而促进顺铂耐药。这一发现为逆转 SCLC 患者顺铂耐药带来了新希望，研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：通过转录组测序筛选差异表达基因；利用免疫沉淀（IP）结合质谱技术鉴定与 VANGL2 相互作用的蛋白；借助蛋白质印迹（Western blot）检测蛋白表达水平；采用细胞转染技术构建稳定表达或敲低相关基因的细胞系；运用动物模型在体内验证 VANGL2 的作用；借助公共临床数据集进行生存分析和富集分析。
下面来详细看看研究结果：
- VANGL2 的表达与临床意义：研究人员对多对化疗耐药和敏感的 SCLC 细胞系进行高通量全转录组测序，经差异表达分析，发现 VANGL2 在耐药细胞系中上调。通过对 SCLC 患者队列分析，证实 VANGL2 是独立预后因素，高表达与患者总生存期（Overall Survival，OS）缩短相关。qRT-PCR 和 Western blotting 检测显示，耐药细胞系中 VANGL2 的 mRNA 和蛋白表达均显著高于敏感细胞系，免疫荧光分析也表明其在耐药细胞系中高表达123。
- VANGL2 促进 SCLC 顺铂耐药：体外实验中，敲低耐药细胞系中 VANGL2，顺铂半数抑制浓度（IC50）降低，细胞凋亡增加；过表达敏感细胞系中的 VANGL2，则 IC50升高，细胞凋亡减少。体内实验构建 VANGL2 过表达或敲低的皮下异种移植模型，结果显示 VANGL2 过表达促进移植瘤生长，敲低则抑制，表明 VANGL2 在体内也促进 SCLC 顺铂耐药45。
- VANGL2 对 HINT1 的调控：免疫沉淀结合质谱分析，发现 VANGL2 与 HINT1 相互作用，共免疫沉淀和免疫荧光实验进一步证实。研究还发现 VANGL2 在翻译后水平负调控 HINT1 表达，且主要通过自噬 - 溶酶体途径。
- HINT1 影响 SCLC 顺铂敏感性：HINT1 在耐药细胞中表达低于敏感细胞。过表达 HINT1 降低耐药细胞顺铂 IC50，增加细胞凋亡；敲低 HINT1 则相反。同时，通过拯救实验发现，VANGL2 对顺铂敏感性的影响可被 HINT1 调控67。
- HINT1 对 ATM-p53 通路的调节：对相关队列进行分析，发现 VANGL2 和 HINT1 均与 DNA 损伤修复通路有关。研究表明，HINT1 是顺铂诱导的 ATM-p53 通路激活的促进剂，敲低 HINT1 减少通路中蛋白的磷酸化，过表达则增加89。
- VANGL2 通过调控 HINT1 影响 ATM-p53 通路：拯救实验表明，VANGL2 通过调节 HINT1 水平，影响 ATM-p53 通路，进而导致 SCLC 顺铂耐药。免疫荧光实验也验证了这一结论1011。
综合来看，该研究首次揭示 VANGL2 在 SCLC 顺铂耐药中的关键作用及机制。这不仅加深了对 SCLC 顺铂耐药机制的理解，更为临床治疗提供了潜在的新靶点，有望开发出逆转 SCLC 顺铂耐药的新策略。不过研究也存在局限性，主要依赖细胞系实验，后续还需更多患者肿瘤组织样本构建 PDX 模型，进一步验证 VANGL2 的功能，为攻克 SCLC 顺铂耐药难题持续努力。
