LRP8 调控多发性骨髓瘤胆固醇代谢：潜在治疗靶点的深度挖掘

《Cell Death & Disease》：LRP8-dependent cholesterol metabolism modulates mTORC1 signaling and apoptotic pathways in multiple myeloma

为探究胆固醇代谢对多发性骨髓瘤（MM）的影响及关键调控机制，研究人员开展了 MM 患者胆固醇代谢相关研究。结果发现低血清胆固醇与 MM 患者预后不良相关，LRP8 是关键调控基因，其有望成为 MM 治疗靶点，为 MM 治疗研究提供新方向。

　　在肿瘤的世界里，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种较为棘手的血液系统恶性肿瘤。肿瘤细胞如同疯狂生长的 “小怪兽”，为了满足自身不断增殖和存活的需求，会进行代谢重编程。胆固醇作为细胞功能的重要脂质，对细胞增殖、分化和信号转导起着关键作用。在 MM 患者中，一个奇怪的现象引起了科学家们的注意：患者的血清胆固醇水平显著降低。这背后的原因是什么呢？它又和 MM 的发展有怎样的联系？这些疑问促使研究人员踏上了探索之旅。

复旦大学附属中山医院的研究人员决心解开这个谜题，他们开展了一项深入研究。研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为 MM 的治疗带来了新的曙光。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，收集了大量 MM 患者的临床和病理样本，建立了 703 例新诊断 MM 患者的队列（2014 - 2021 年）以及 108 例用于 LRP8 表达水平和预后分析的患者队列（2016 - 2020 年）。通过对这些样本进行转录组测序（Bulk RNA sequencing），分析基因表达差异。同时，利用单细胞 RNA 测序（Single cell mRNA sequencing）技术，对骨髓样本中的单个细胞进行分析，更精准地了解细胞内的变化。此外，还构建了小鼠模型（包括皮下异种移植瘤模型和静脉注射的异种移植瘤模型），在动物体内模拟 MM 的发展过程，观察相关指标的变化。

研究结果如下：

1. 血清胆固醇水平与 MM 患者预后的关系：分析 703 例新诊断 MM 患者血清脂质的预后价值，发现胆固醇、低密度脂蛋白（Low - Density Lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（High - Density Lipoprotein，HDL）、载脂蛋白 A - I（Apolipoprotein A - I，ApoAI）和载脂蛋白 B（Apolipoprotein B，ApoB）具有显著的预后意义。将患者按胆固醇和 LDL 的中位值分层，高血清胆固醇和 LDL 的患者总生存期（Overall Survival，OS）更长。同时，血清胆固醇水平与 MM 的疾病分期（如 DS、ISS 和 R - ISS 分期）密切相关，治疗有效的患者（PR、VGPR 和 CR）血清胆固醇显著升高，而疾病稳定（SD）或进展（PD）的患者无明显变化123。
2. LRP8 在 MM 中的作用：
   • 关键调控基因的筛选与验证：通过对不同血清胆固醇水平患者的骨髓样本进行 RNA 测序和筛选，发现 LRP8（Low - Density Lipoprotein Receptor - Related Protein 8）是 MM 细胞胆固醇代谢的关键调控基因，且与患者预后相关。高 LRP8 表达组患者的 OS 和无进展生存期（Progression - Free Survival，PFS）明显更短，血清胆固醇 / LDL 水平更低。在不同队列（TT2、TT3 和 MMRF 数据库）以及血浆细胞肿瘤的不同阶段，都验证了 LRP8 的表达与疾病的关系456。
   • 对细胞功能的影响：在细胞实验中，LRP8 表达水平与 MM 细胞的胆固醇摄取能力呈正相关。过表达 LRP8 可显著增强 MM 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，构建的小鼠模型也显示 LRP8 过表达会加速肿瘤生长，降低血清胆固醇水平。相反，下调 LRP8 会抑制 MM 细胞生长，导致细胞周期阻滞和凋亡增加78。
   
   
3. LRP8 影响 MM 细胞的机制：
   • 对信号通路和自噬的影响：敲低 LRP8 可显著下调 mTORC1（Mammalian Target of Rapamycin Complex 1）信号通路、E2F 通路和 G2M 检查点通路等。同时，会增加细胞的自噬水平，通过感染 RFP - GFP - LC3 慢病毒检测发现，敲低 LRP8 后细胞中自噬体和自溶酶体数量显著增加。进一步研究发现，胆固醇介导了 LRP8 对 mTORC1 信号通路和自噬的调节作用。用胆固醇消耗剂处理细胞或补充胆固醇的实验表明，胆固醇的变化会影响 mTORC1 通路蛋白的表达和自噬水平910。
   • 自噬与凋亡的关系：利用自噬抑制剂 3 - 甲基腺嘌呤（3 - MA）处理 MM 细胞发现，抑制自噬可进一步促进因 LRP8 敲低导致的细胞凋亡，说明 LRP8 下调引起的自噬增加是 MM 细胞在胆固醇缺乏条件下的一种保护机制1112。
   
   
4. LRP8 的泛癌分析：通过 DepMap 数据库进行泛癌依赖性分析，发现 LRP8 在淋巴和髓系肿瘤细胞中具有极高的依赖性，在成熟 B 细胞淋巴瘤中依赖性最高，在部分实体瘤（如结肠癌、卵巢癌等）中也有一定程度的依赖性。在 TCGA 和 GTEx 数据库分析中，发现 LRP8 在多种癌症（如混合肾癌、乳头状肾细胞癌等）中具有显著的预后价值1314。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次深入探讨了 MM 中胆固醇代谢的意义和关键调控因子 LRP8。LRP8 通过增强 MM 细胞对胆固醇的利用和摄取，异常激活胆固醇相关的 mTORC1 通路，降低自噬水平，促进 MM 细胞增殖和存活。抑制 LRP8 可减少 MM 细胞胆固醇摄取，增加细胞凋亡，但会诱导保护性自噬。这一发现验证了胆固醇代谢在 MM 中的重要作用，表明 LRP8 有望成为 MM 治疗的潜在代谢靶点，为开发新的治疗策略提供了理论依据和方向。