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原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性肝病。部分患者对一线药物熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳。这篇综述通过荟萃分析发现，PPAR 激动剂联合 UDCA 可降低 PBC 患者碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素等水平，且安全性良好，为 PBC 治疗提供新方向。
原发性胆汁性胆管炎的疾病背景
原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）是一种慢性、进行性的自身免疫性肝病，主要影响中年女性。其特征为肝内小胆管逐渐遭到破坏，若不加以治疗，会引发胆汁淤积、肝纤维化，甚至发展为肝硬化。PBC 在全球的发病率相对较低，每 10 万人中约有 1.76 - 14.60 人患病，其病因涉及遗传易感性和环境因素的复杂相互作用。
目前，PBC 的诊断主要依据欧洲肝脏研究协会（EASL）的标准，满足以下三条标准中的两条即可确诊：一是碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）和 γ- 谷氨酰转移酶（Gamma-Glutamyl Transferase，GGT）升高，同时排除肝外胆管梗阻；二是存在抗线粒体抗体（AMA）或 PBC 特异性抗核抗体（ANA），如抗 sp100 或抗 gp210；三是组织学证据显示存在非化脓性破坏性胆管炎，影响小叶间胆管。此外，患者的丙氨酸转氨酶（Alanine Transaminase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（Aspartate Transaminase，AST）也可能升高，不过通常不如 ALP 和 GGT 明显。
在治疗方面，熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid，UDCA）是 PBC 的一线药物，它能够改变胆汁酸池，保护胆管细胞免受有毒胆汁酸的侵害，促进胆汁酸分泌，减少肝细胞内有毒胆汁酸的积累。然而，仅有约三分之二的患者对 UDCA 有应答，应答不完全的患者预后较差。对于这些患者，法尼醇 X 受体激动剂奥贝胆酸（Obeticholic Acid，OCA）曾是唯一获批的二线治疗药物，但由于其在严重肝硬化患者中存在肝损伤、导致肝功能失代偿甚至肝衰竭的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）对其使用进行了限制。
过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的研究现状
过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor，PPAR）激动剂作为 PBC 潜在的治疗药物，目前正处于研究阶段。PPAR 是一类核受体蛋白，可调节与代谢、细胞分化和炎症相关的基因表达，主要有 PPARα、PPARγ 和 PPARβ/δ 三种亚型，各亚型在组织分布和功能上存在差异。
在临床应用中，一些贝特类药物，如苯扎贝特（Bezafibrate，一种泛 PPAR 激动剂）和非诺贝特（Fenofibrate，一种 PPARα 激动剂），已在多个国家被超说明书用于 PBC 的辅助或替代治疗，并显示出改善生化指标和症状的效果。此外，环丙贝特和匹伐贝特（均为 PPARα 激动剂）在一些研究中也展现出增强患者对 UDCA 应答的潜力，但相关数据有限。艾拉非尼（Elafibranor，一种 PPARα/δ 双激动剂）和塞拉德尔帕（Seladelpar，一种 PPARδ 激动剂）于 2024 年被 FDA 加速批准，可与 UDCA 联合用于治疗 PBC，艾拉非尼还可用于无法耐受 UDCA 的患者的单药治疗。另外，沙格列他扎（Saroglitazar，一种 PPARα/γ 双激动剂）在降低 PBC 患者碱性磷酸酶水平方面也取得了有前景的结果。这些新兴的 PPAR 靶向疗法为 PBC 患者，尤其是对标准 UDCA 治疗应答不佳或不耐受的患者，带来了新的希望。
研究目的与方法
本系统评价和荟萃分析旨在全面评估 PPAR 激动剂（包括 PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ 亚型）治疗 PBC 的疗效和安全性。通过综合随机对照试验的现有证据，确定 PPAR 激动剂与 UDCA 联合治疗的潜在益处，重点关注改善 PBC 患者的生化指标、缓解症状以及安全性结果。
在研究方法上，严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis，PRISMA）指南。检索了 PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov 和 WHO 国际临床试验注册平台（ICTRP）等电子数据库，检索时间截至 2024 年 6 月 14 日，检索过程中未设置语言限制和搜索过滤器。检索关键词包括 “Peroxisome Proliferator Activated Receptor”“PPAR”“Bezafibrate”“Fenofibrate”“Elafibranor”“Seladelpar”“Saroglitazar”“Primary Biliary Cholangitis” 和 “PBC” 等，并对符合条件的研究和相关综述的参考文献进行了筛选。
筛选出的研究结果导入 Endnote 软件进行管理，由两名独立作者根据研究标题和摘要进行筛选，如有分歧则由第三位审稿人裁决。对选定研究的全文进行检索，并按照预先设计的数据提取表进行数据提取，提取内容包括第一作者姓名、研究年份、国家、试验设计、持续时间、研究人群和基线特征、药物类型和剂量、各比较组的样本量以及治疗结束时的结果等。主要结局指标包括血清碱性磷酸酶（ALP）、血清 γ- 谷氨酰转移酶（GGT）和血清总胆红素的基线变化或最终值，以及瘙痒（定义为在整个研究过程中经历瘙痒的患者数量）；次要结局指标包括血清丙氨酸转氨酶（ALT）和血清天冬氨酸转氨酶（AST）的基线变化或最终值、至少经历一次不良事件（Adverse Event，AE）的患者数量以及至少经历一次严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）的患者数量。
利用 Cochrane 风险偏倚评估工具（RoB2）对纳入的随机对照试验质量进行评估，从随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果的选择等五个领域进行评价，由两名作者进行评级，如有冲突则通过共识解决。使用 R 编程语言和相关统计软件包进行数据合成和统计分析，采用随机效应模型，对于连续变量使用逆方差法计算均数差（Mean Difference，MD）和 95% 置信区间（Confidence Interval，CI），对于二分变量使用 Mantel-Haenszel 法计算风险比（Risk Ratio，RR）和 95% CI。使用 Higgin’s I2检验评估异质性，并通过元回归、亚组分析和留一法敏感性分析来识别异质性的来源，同时使用漏斗图和 Egger 检验评估发表偏倚。采用推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation，GRADE）工具对主要结局的证据质量进行评估。
研究结果
通过检索共获得 1062 条记录，经过去除重复研究和排除不符合条件的报告后，最终纳入 17 项研究，涉及 1219 例 PBC 患者。这些研究发表于 1999 年至 2024 年，患者平均年龄为 55.1 ± 10 岁，其中女性患者 1100 例。731 例患者接受了 PPAR 激动剂与 UDCA 的联合治疗，488 例患者接受了安慰剂和 UDCA 的治疗。研究涉及的 PPAR 激动剂包括苯扎贝特（8 项研究）、非诺贝特（3 项研究）、艾拉非尼（2 项研究）、塞拉德尔帕（3 项研究）和沙格列他扎（1 项研究）。大部分研究纳入的是先前接受过 UDCA 治疗但生化应答不佳的患者，少数研究纳入了未接受过 UDCA 治疗或不论生化应答情况的患者。
在风险偏倚方面，7 项研究整体风险较低，9 项研究在结局测量领域存在 “一些担忧”，主要是因为这些研究为开放性随机试验，可能导致结局评估者的知识影响评估结果。2 项研究缺乏预先指定的分析计划，存在报告结果选择偏倚的问题，1 项研究存在基线不平衡的情况。
对 15 项研究进行荟萃分析的结果显示，与单独使用 UDCA 相比，联合治疗组患者的 ALP 水平显著下降（MD -131.15，95% CI -155.95 至 -106.36，I2=78% ），GGT 和总胆红素水平也显著降低（MD -55.69，95% CI -76.26 至 -35.13，I2=67.8% ；MD -0.08，95% CI -0.14 至 -0.03，I2=53% ）。联合治疗组的 ALT 水平也有显著差异（MD -8.70，95% CI -13.42 至 -3.97，I2=71% ），但 AST 水平无明显差异（MD -1.40，95% CI -4.90 至 2.09，I2=65% ）。在瘙痒、不良事件和严重不良事件的发生率方面，两组相当。
亚组分析表明，所有类型的 PPAR 激动剂与 UDCA 联合治疗均能显著降低 ALP 水平。其中，苯扎贝特、塞拉德尔帕和沙格列他扎联合治疗可显著降低 GGT 水平；苯扎贝特联合治疗可显著降低总胆红素水平；塞拉德尔帕和沙格列他扎联合治疗可更大程度地降低 ALT 水平；沙格列他扎联合治疗可显著降低 AST 水平。但在分析瘙痒、不良事件和严重不良事件的发生率时，不同 PPAR 激动剂联合 UDCA 的治疗与 UDCA 单药治疗之间无显著差异。
此外，多项研究表明联合治疗组的生化应答率显著高于对照组，且联合治疗组患者的免疫球蛋白 M（IgM）、胆固醇和甘油三酯水平下降更为明显。在肝脏硬度和纤维化方面，多数研究显示联合治疗与单药治疗在肝硬度和增强肝纤维化（ELF）评分变化上无显著差异，但有一项研究表明联合治疗在降低肝硬度和 ELF 评分方面更具优势。在生活质量和不良事件方面，关于治疗后瘙痒强度变化的研究结果存在争议，部分研究显示联合治疗组瘙痒强度下降更明显，部分研究则未发现差异。治疗相关不良事件较少见，但常见的副作用包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高、肌痛、ALT 升高、肾功能改变等，严重不良事件包括肾功能障碍、转氨酶升高、肝脏疾病恶化、瘙痒加重、横纹肌溶解和呼吸相关问题等。
通过 GRADE 工具评估证据质量，ALP、GGT、瘙痒和不良事件的证据质量为高质量，总胆红素、ALT、AST 和严重不良事件的证据质量为中等。其中，ALT 和 AST 存在严重的不一致性，主要是由于异质性较高；ALP 虽异质性高，但不影响对联合治疗降低 ALP 水平益处的信心；总胆红素存在严重的发表偏倚；严重不良事件存在严重的不精确性风险。
研究结论与展望
本研究表明，UDCA 与 PPAR 激动剂联合治疗可有效降低 PBC 患者的 ALP、胆红素和 GGT 水平，这些指标是评估 PBC 治疗效果的关键标志物。同时，联合治疗并未显著增加不良事件的发生。然而，研究也存在一些局限性，如部分数据难以获取、研究结果的统计效应估计方式不同、研究间异质性较大、部分 PPAR 激动剂亚组的随机对照试验数量有限以及多数苯扎贝特和非诺贝特相关研究为非盲法等。
未来的研究应优先关注非贝特类 PPAR 激动剂，探索其最佳剂量和治疗持续时间，并纳入更多晚期肝病患者，以进一步明确治疗效果。这将为 PBC 的治疗提供更有力的证据，为患者带来更多的治疗选择和更好的预后。
