MTHFR 错义变异与欧洲人群血栓栓塞性疾病及凝血因子水平的关联研究：遗传学视角下的新洞察

为探究亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因错义变异与血栓栓塞性疾病及凝血因子水平的关系，研究人员分析相关遗传关联。结果显示，A1298C 变异仅微弱增加静脉血栓栓塞（VTE）风险，两变异与心源性卒中（CES）及多数凝血蛋白无显著关联。该研究为临床评估提供依据。

　　在人体的生理运作中，血液的正常凝固与畅通流动至关重要。一旦出现异常，血栓栓塞性疾病便可能找上门来，严重威胁人们的健康。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）在叶酸和同型半胱氨酸代谢里扮演着关键角色，其基因上的错义变异，像 C⁶⁷⁷T 和 A¹²⁹⁸C，一直备受科学界关注。过往研究试图探索这些变异与血栓栓塞性疾病之间的联系，可结果却莫衷一是。有的研究发现它们可能增加患病风险，有的却并未找到关联。而且，这些研究样本量普遍较小，得出的结论也不够可靠。另外，MTHFR 基因错义变异对凝血因子水平有何影响，同样是个未解之谜。为了填补这些知识空白，来自美国加州大学旧金山分校等机构的研究人员开展了一项大规模研究，旨在深入剖析 MTHFR 基因的 C⁶⁷⁷T 和 A¹²⁹⁸C 错义变异与静脉血栓栓塞（VTE）、心源性卒中（CES）的发病风险，以及与循环凝血级联蛋白水平之间的关系。该研究成果发表在《Thrombosis Journal》上，为进一步了解血栓栓塞性疾病的发病机制提供了重要依据，也对临床诊疗具有指导意义。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在研究遗传关联方面，他们借助了全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析，其中 VTE 的遗传关联数据来自 7 个队列共 81,190 例患者和 1,419,671 例对照，CES 的遗传关联数据来自 10,804 例患者和 1,234,808 例对照，且参与者均为欧洲血统。对于凝血级联蛋白水平的研究，研究人员从 deCODE 和英国生物样本库（UKB）的蛋白质组学队列获取数据，这些数据分别通过适体技术和基于抗体的检测平台获得，并运用线性混合模型算法进行分析。

研究结果如下：

• MTHFR 错义变异与 VTE 和 CES 的遗传关联：经过多重比较校正后，C⁶⁷⁷T 变异与 VTE 和 CES 均无显著关联，其与 VTE 的比值比（OR）为 0.99（95% 置信区间 [CI] 0.98 - 1.00，P = 0.04），与 CES 的 OR 为 1.04（95% CI 0.98 - 1.10，P = 0.18）。A¹²⁹⁸C 变异虽与 VTE 风险增加显著相关（OR 1.03，95% CI 1.02 - 1.04，P = 1.36×10^-6 ），但与 CES 无关（OR 1.01，95% CI 0.95 - 1.07，P = 0.79）。与因子 V 莱顿（Factor V Leiden）变异相比，A¹²⁹⁸C 变异对 VTE 的影响要弱 30 倍。
• MTHFR 错义变异与循环凝血级联蛋白水平的遗传关联：研究共分析了 34 种独特的凝血级联蛋白。在经过多重比较校正后，MTHFR 错义变异与循环凝血级联蛋白水平均无统计学显著关联。C⁶⁷⁷T 变异与 α - 2 - 巨球蛋白水平降低的名义关联最强（P = 0.002），A¹²⁹⁸C 变异与血栓调节蛋白水平降低的名义关联最强（P = 0.003），不过这些名义关联都还需要进一步独立验证。

综合来看，该研究发现 MTHFR 错义变异对血栓栓塞性疾病风险和凝血因子水平并无临床意义上的影响。尽管 A¹²⁹⁸C 变异与 VTE 存在统计学关联，但影响较小。鉴于 C⁶⁷⁷T 变异对 VTE 无明显影响，A¹²⁹⁸C 与 VTE 的关联可能是由遗传混杂或对附近基因的多效性作用导致的。该研究的优势在于样本量大，同时研究了两种变异、动静脉血栓栓塞以及蛋白质组学结果，并对遗传血统进行了校正。不过研究也存在局限性，比如仅针对欧洲血统人群，未按叶酸状态分层，无法确定年龄对研究结果的影响，VTE 病例的识别可能存在错误分类，且仅测试了加性遗传模型。总体而言，该研究结果支持临床指南不推荐将 MTHFR 基因检测作为遗传性易栓症评估的一部分，为临床实践提供了重要参考，有助于优化对血栓栓塞性疾病的诊疗策略。