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为解决天使综合征（AS）患者睡眠呼吸障碍长期监测难题，研究人员开展 AS 患者夜间呼吸模式研究。通过睡眠垫和多导睡眠监测，发现 AS 患者睡眠时呼吸频率显著低于对照组，且与基因、药物使用有关，这为临床管理提供了重要依据。
在医学研究的神秘领域中，有一种罕见的疾病 —— 天使综合征（Angelman syndrome，AS），它就像一个隐藏在暗处的 “小恶魔”，给患者及其家庭带来了诸多挑战。AS 是一种由功能性 UBE3A 基因缺失导致的遗传神经发育障碍，发病率约为 1/20,000。患者常出现发育迟缓、运动和平衡问题、独特行为、癫痫发作，还有令人困扰的睡眠障碍。
睡眠问题在 AS 患者中极为常见，不仅影响患者自身的生活质量，还让照顾者压力倍增。睡眠障碍包括入睡困难、夜间频繁觉醒、睡眠总时长减少，甚至 REM 睡眠显著减少或缺失。睡眠呼吸障碍（Sleep disordered breathing，SDB）在其中扮演着重要角色，它涵盖了阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）和中枢性睡眠呼吸暂停等多种呼吸问题，会导致患者睡眠碎片化，严重影响健康。此前，虽然有孤立案例报告 AS 患者存在异常缓慢的呼吸频率（即呼吸过缓，Bradypnea），但一直缺乏大规模、长期的客观研究。
为了深入了解 AS 患者睡眠时的呼吸模式，来自国外多个机构（F. Hoffmann–La Roche Ltd.、Boston Children’s Hospital 等）的研究人员开展了一项前瞻性、观察性的长达一年的研究 ——FREESIAS。这项研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上，为我们揭开了 AS 患者睡眠呼吸问题的神秘面纱。
研究人员主要采用了两种关键技术方法。一是利用基于心冲击图（Ballistocardiography，BCG）的睡眠监测设备 “睡眠垫”，将其放置在参与者床垫下，能在长达 12 个月的时间里远程监测呼吸和心率信息，大大减轻了患者负担；二是进行多导睡眠监测（Polysomnography，PSG），在患者家中进行，使用有限的传感器收集数据，作为 “金标准” 来验证睡眠垫数据的准确性。研究纳入了 40 名 1 - 12 岁的 AS 儿童和 20 名年龄匹配的正常发育儿童（Typically developing controls，TDC）作为对照。
研究结果
- 睡眠呼吸频率降低：通过睡眠垫监测发现，AS 组夜间呼吸频率（Respiratory rate，RR）显著低于 TDC 组，AS 组中位数 RR 为 14.4 ± 1.8 次 / 分钟，TDC 组为 16.4 ± 1.8 次 / 分钟（p<0.00001，Cohen's d = 1.31）。PSG 数据也证实了这一结果，AS 组平均中位数 RR 为 15.5 ± 2.4 次 / 分钟，TDC 组为 16.6 ± 1.9 次 / 分钟（p<0.05，Cohen's d = 0.77），且睡眠垫和 PSG 测得的 RR 之间存在强相关性（Spearman ρ = 0.85，p<0.001；Pearson r = 0.88，p<0.001）。
- 血氧饱和度降低：对部分进行 PSG 评估的患者（n = 16）研究发现，AS 组夜间血氧饱和度（SpO?）显著低于 TDC 组（中位数 SpO?：AS 组为 95.8%，TDC 组为 97.5%，p<0.001，Cohen's d = 1.60），且 RR 与 SpO?之间存在显著相关性（n = 16，Pearson r = 0.62，p<0.011；Spearman ρ = 0.53，p = 0.034）。
- 基因亚型与呼吸频率的关系：将 AS 组按 RR 分为正常 RR 组（RR>13.8 次 / 分钟）和低 RR 组（RR<13.8 次 / 分钟）。低 RR 组中大部分是携带缺失基因型的 AS 患者（16/17，94%），与非缺失基因型患者相比，携带缺失基因型的患者更易出现低 RR，这一结果通过外部 RR 标准数据得到进一步证实。
- 药物与呼吸频率的关系：研究人员将药物分为苯二氮卓类（Benzodiazepines，如氯巴占和氯硝西泮）、中枢神经系统（Central nervous system，CNS）相关药物、其他药物三类。分析发现，低 RR 组中苯二氮卓类药物的使用更为普遍（Fisher’s exact test，p<0.03）。
- 呼吸频率与临床严重程度的关系：在携带缺失基因型的 AS 患者中，低 RR 组在 Bayley 量表的接受性沟通和表达性沟通得分更低，提示低呼吸频率可能与沟通技能缺陷更明显有关。
研究结论与讨论
该研究首次提供了 AS 患者存在持续呼吸过缓样表型的长期观察证据。这种表型可能与患者的临床管理密切相关，低呼吸频率伴随的低氧血症可能影响患者的整体健康和生活质量，甚至与潜在的心脏异常有关。同时，研究也证实了睡眠垫作为一种非侵入性、低负担的生理监测工具，在检测儿科神经发育障碍患者呼吸异常方面具有重要潜力，有望成为一种数字健康技术用于临床。
然而，研究也存在一定局限性。尽管研究人员通过预处理尽量减少了身体运动和癫痫发作对呼吸数据的影响，但癫痫发作间期的癫痫样放电（Interictal epileptiform discharges，IEDs）和强直性癫痫活动对 BCG 信号的潜在影响无法完全排除，而且排除大的身体运动或阵挛性癫痫发作的时间段可能会遗漏相关呼吸事件。因此，研究结果的解释需要谨慎，未来还需要更多研究来深入探讨癫痫发作活动与呼吸模式之间的关系。
总体而言，这项研究为我们认识 AS 患者的睡眠呼吸问题提供了重要线索，为后续的临床干预和进一步研究指明了方向，有望推动针对 AS 患者的精准医疗和健康管理取得新的进展。
