大黄素通过抑制 P2X4 嘌呤受体信号通路缓解神经性疼痛的机制研究：为神经痛治疗开辟新方向

神经性疼痛（NeP）治疗效果不佳，是棘手的健康难题。研究人员开展了大黄素在慢性压迫损伤（CCI）大鼠脊髓中镇痛机制的研究。结果发现，大黄素能缓解 CCI 大鼠疼痛，可能通过抑制脊髓小胶质细胞 P2X4 嘌呤受体信号通路，为 NeP 治疗提供潜在靶点。

　　神经性疼痛（Neuropathic pain，NeP）因其治疗效果不理想，是极为棘手的健康问题。大黄素（Emodin）是从掌叶大黄（Rheum palmatum）和虎杖（Polygonam cuspidatum）中提取的天然蒽醌衍生物，在多种神经性疼痛模型中都展现出了镇痛效果。然而，其潜在机制仍不明确。本研究利用全转录组测序和代谢组学技术，来阐明大黄素在慢性压迫损伤（Chronic constriction injury，CCI）大鼠脊髓中的镇痛机制。经过 15 天的大黄素处理，逆转了 CCI 诱导的痛觉过敏和坐骨神经功能缺陷，并且显著降低了 CCI 大鼠脊髓中肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 6（IL-6）、白细胞介素 - 18（IL-18）和脑源性神经营养因子（BDNF）的浓度。转录组测序显示，在接受大黄素治疗的 CCI 大鼠脊髓中，有 85 种 mRNA 的表达发生了改变，其中 53 种 mRNA 上调，32 种 mRNA 下调。值得注意的是，有 7 个基因（P2RX4、CXCL10、ALOX5、SCN4A、AURKB、AQP9）与已确定的神经性疼痛靶点重叠。非靶向代谢组学分析发现，大黄素处理后，脊髓中有 67 种代谢物发生了显著变化（46 种上调，32 种下调）。综合分析突出了差异表达基因和代谢物之间的共同通路，包括花生四烯酸代谢、环磷酸腺苷（cAMP）信号通路和 FcεRI 信号通路。蛋白质免疫印迹法（Western blot）和免疫荧光染色进一步证实了 IBA1、P2X4 受体（P2X4R）、p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、磷酸化 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p-p38 MAPK）、核因子 κB（NF-κB）、磷酸化核因子 κB（p-NF-κB）以及 TNF-α、IL-1β 的表达降低。总之，本研究表明，大黄素在 CCI 大鼠中发挥了镇痛作用，可能是通过抑制脊髓小胶质细胞中的 P2X4 嘌呤受体信号通路实现的，这为神经性疼痛提供了一个潜在的治疗靶点。