探秘 HIV 神经病变：Sirtuins 在表观遗传与线粒体生物发生中的关键作用

《Molecular Neurobiology》：Epigenetics and Mitochondrial Biogenesis: The Role of Sirtuins in HIV Neuropathogenesis

为探究 Sirtuins（SIRTs）在 HIV 相关神经认知障碍（HAND）发病机制中的作用，研究人员分析 HIV 感染者（PWH）与未感染对照者的脑组织，发现 HIV 感染在不同细胞中对 SIRTs 有不同调节作用，这有助于理解 HAND 发病机制，为相关治疗提供方向。

　　在神秘的人体微观世界里，HIV 的肆虐一直是医学界亟待攻克的难题。尤其是它引发的神经认知障碍（HAND），严重影响着患者的生活质量与健康。当前，虽然我们知道线粒体能量 deficits 在 HAND 中起着核心作用，且 HIV 会干扰细胞功能，包括由 Sirtuins（SIRTs，一类 III 型组蛋白去乙酰化酶）介导的表观遗传修饰，但 SIRTs 在 HAND 发病机制中的具体角色却模糊不清。这就如同在黑暗中摸索，我们急需一盏明灯照亮前行的道路，于是开展这项研究就显得尤为重要。

来自德州农工大学健康科学中心 Irma Lerma Rangel 药学院和佛罗里达大学药学院的研究人员勇敢地承担起了这一探索任务。他们的研究成果发表在《Molecular Neurobiology》杂志上，为我们理解 HIV 与神经病变之间的复杂关系带来了新的曙光。

研究人员在探索过程中运用了多种关键技术方法。他们从国家神经艾滋病组织联盟（NNTC）和加州大学洛杉矶分校的国家神经艾滋病库（NNAB）获取了未感染和 HIV 阳性个体的额叶脑组织样本。通过分离细胞质、细胞核和线粒体等不同细胞组分，利用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析相关蛋白表达水平，还采用了免疫细胞化学和显微镜成像技术观察细胞内蛋白的定位和表达变化。

研究结果主要分为以下几个方面：

• HIV 感染对脑内 SIRTs 水平的影响：研究发现，HIV 感染主要使脑细胞质和细胞核中的 SIRT1、2、6 和 7 水平下降，而线粒体中的 SIRT3 - 5 水平上升。这表明 HIV 感染改变了 SIRTs 在细胞内的正常分布和功能，可能对细胞代谢和炎症调节产生深远影响。
• 对相关代谢和线粒体调节因子的影响：HIV 感染还上调了代谢传感器 AMPK（腺苷单磷酸激活蛋白激酶）、线粒体生物发生标记物 PGC - 1α（过氧化物酶体增殖物激活受体 - γ 共激活因子 - 1α）的水平，同时对核呼吸因子 NRF - 1/2（nuclear respiratory factors 1 and 2）的调节呈现差异，在细胞质和线粒体中表现出不同的变化趋势。这说明 HIV 感染可能通过调节这些关键因子，影响线粒体生物发生和能量代谢。
• HIV - 1 Tat 蛋白对不同细胞的影响：为了进一步探究细胞类型在这些变化中的作用，研究人员用 HIV - 1 Tat 蛋白处理人原代小胶质细胞和星形胶质细胞。结果发现，在小胶质细胞中，HIV - 1 Tat 使细胞质和细胞核中的 SIRT1、2、6 和 7 水平显著下降，线粒体中的 SIRT3、4 和 5 水平也降低，导致线粒体功能受损；而在星形胶质细胞中，HIV - 1 Tat 使细胞质中的 SIRT1 和 2 水平上升，线粒体中的 SIRT4 和 5 水平上调，这可能促进了线粒体生物发生和氧化磷酸化（OXPHOS）。

综合研究结论和讨论部分，我们可以看到这项研究意义重大。它揭示了 HIV 感染在不同脑内细胞中对 SIRTs 的差异调节，以及这些调节如何影响线粒体生物发生、能量代谢和炎症反应。这不仅加深了我们对 HAND 发病机制的理解，还为开发针对 HAND 的潜在治疗策略提供了新的靶点和方向。例如，通过调节 SIRTs 的活性，或许可以改善 HIV 感染患者的线粒体功能，减轻神经炎症，从而延缓 HAND 的发展。但研究也存在一定局限性，如脑组织样本量较小，未来还需要更多的研究来进一步验证和拓展这些发现。