弓形虫感染对 1 型糖尿病进程的影响：免疫调节与疾病缓解的新探索

为探究弓形虫（T. gondii）感染与 1 型糖尿病（T1DM）发展的关系，研究人员以链脲佐菌素（STZ）诱导的大鼠为模型展开研究。结果发现，感染弓形虫可降低血糖水平，调节 IL-10、TNF-α 等细胞因子水平，改善组织病理变化，这为自身免疫性疾病治疗提供了新方向。

　　

研究背景

在医学研究的广阔领域中，1 型糖尿病（T1DM）犹如一座难以攻克的堡垒，时刻威胁着人类的健康。它是一种自身免疫性疾病，主要特征是胰腺中产生胰岛素的 β 细胞遭到破坏，使得患者体内胰岛素分泌不足，进而引发血糖水平的异常升高 。全球范围内，T1DM 患者数量众多，严重影响着患者的生活质量和寿命。

目前，对于 T1DM 的发病机制，科学界尚未完全明晰。虽然遗传因素在其中起到了一定作用，但环境因素同样不可忽视，其中感染因素与 T1DM 的关系一直是研究的热点。弓形虫（T. gondii）作为一种广泛存在的寄生虫，感染了约全球三分之一的人口 。它具有独特的感染和生存机制，在入侵人体后，能在细胞内寄生并引发复杂的免疫反应。此前，关于弓形虫感染与糖尿病之间的潜在联系存在诸多争议，部分研究认为寄生虫感染减少可能与自身免疫性疾病风险增加有关，而弓形虫在某些自身免疫性疾病发病机制中的作用也尚不明确。因此，深入探究弓形虫感染对 T1DM 发展的影响迫在眉睫，这不仅有助于揭示 T1DM 的发病机制，还可能为其治疗开辟新的途径。

为了解开这一谜题，来自伊朗多个研究机构的研究人员携手开展了一项深入研究，相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上。

研究方法

研究人员选用了 42 只雄性 Wistar 白化大鼠，将其随机分为 6 组。实验用到了两种弓形虫菌株，分别是高致病性的 RH 菌株（Type I）和低致病性的 VEG 菌株（Type III）。通过给大鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ）来诱导 T1DM 模型。研究过程中，运用了多种关键技术方法：采集大鼠尾静脉血，使用血糖仪测定血糖水平，以此判断大鼠是否患有糖尿病；从肾脏和胰腺组织中提取 RNA，通过实时荧光定量 PCR（Real-time PCR）技术检测免疫标记物 IL-1_β、IL-10 和 TNF-α 的基因表达水平；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清中弓形虫特异性抗体滴度以及 IL-1_β、IL-10 和 TNF-α 的蛋白水平；对胰腺和肾脏组织进行苏木精 - 伊红（H&E）染色，通过显微镜观察组织的病理变化；还对部分大鼠进行了小动物正电子发射断层扫描（PET），评估器官的代谢活动。

研究结果

1. 血清学指标：在实验开始前，所有组大鼠的抗弓形虫 IgG 水平均为阴性。而在接种弓形虫后，感染弓形虫的各组（TOX1、TOX2、TOX1 + STZ、TOX2 + STZ）抗弓形虫 IgG 血清阳性率显著增加。在血糖水平方面，注射 STZ 一周后，STZ 组大鼠血糖水平显著高于对照组，出现高血糖症状。TOX1 和 TOX2 组虽血糖有所上升，但仍低于糖尿病阈值 250mg/dL。TOX1 + STZ 和 TOX2 + STZ 组的血糖水平则显著低于 STZ 组。
2. 细胞因子表达：在胰腺组织中，TOX1 + STZ 和 TOX3 + STZ 组的 IL-10 mRNA 表达与 STZ 组相比无明显变化，不过 TOX3 组的 IL-10 表达显著高于 STZ 组。同时，STZ、TOX1、TOX1 + STZ、TOX3 + STZ 和 TOX3 组的 IL-10 mRNA 表达均显著低于对照组。IL-1_β mRNA 表达方面，TOX1 + STZ 和 TOX3 + STZ 组高于 STZ 组，TOX1 组也显著高于 STZ 组。TNF-α mRNA 表达在 TOX1 + STZ 和 TOX3 + STZ 组虽有所下降，但与 STZ 组相比差异不显著。在肾脏组织中，所有组的 IL-10 表达均下降，尤其是 STZ 组与对照组相比差异显著，但各实验组与 STZ 组相比无明显变化。IL-1_β mRNA 表达在所有组均有所增加，但差异无统计学意义。TNF-α mRNA 表达在 STZ 组显著高于对照组，在其他实验组相对 STZ 组虽有下降，但差异不显著。ELISA 检测血清细胞因子结果显示，所有实验组的 IL-10 血清水平均显著低于对照组，但 TOX1、TOX3、TOX1 + STZ 和 TOX3 + STZ 组的 IL-10 浓度显著高于 STZ 组。TNF-α 水平在 TOX1 + STZ 和 TOX3 + STZ 组显著低于 STZ 组，接近对照组水平，而 STZ、TOX1 和 TOX3 组的 TNF-α 水平显著高于对照组。IL-1_β浓度在 TOX1、TOX1 + STZ、STZ 和 TOX3 组显著高于对照组，且 TOX1 组高于 STZ 组。
3. 组织病理学变化：肾脏组织方面，健康对照组大鼠肾脏结构正常，TOX1 和 TOX3 组也无病理变化。而 STZ 组糖尿病大鼠出现严重到中度的病理改变，包括血管充血、局灶性出血、肾小管细胞肿胀、肾小管坏死和肾小球萎缩。经过治疗的 TOX1 + STZ 和 TOX3 + STZ 组，上述病理损伤有显著改善。胰腺组织中，健康大鼠胰腺腺泡结构清晰，胰岛正常。TOX1 和 TOX3 组胰腺结构正常，无病理变化。糖尿病大鼠胰腺的外分泌和内分泌部分出现退行性和坏死性变化，胰岛明显破坏和萎缩，常伴有局灶性出血或血管充血。TOX1 + STZ 和 TOX3 + STZ 组胰腺结构有显著改善，尤其是胰岛的大小和完整性方面。

研究结论与讨论

本研究表明，弓形虫感染可能通过调节免疫反应，减缓 T1DM 的进程，这与 “卫生假说” 相符。在 T1DM 的胰岛炎过程中，浸润的免疫细胞会分泌促炎细胞因子，如 IL-1_β、TNF-α 和 IFN-γ，这些因子会促进 β 细胞凋亡，推动疾病进展 。而寄生虫感染通常会诱导免疫反应向抗炎表型转变，抑制促炎活性。弓形虫感染能增强糖尿病状态下 IL-10 的分泌，降低 TNF-α 水平，对调节自身免疫反应可能具有保护作用。

不过，与主要诱导 Th2 反应的蠕虫不同，弓形虫感染会引发 Th1 和 Th2 免疫反应，感染组中 IL-1_β水平升高，这表明其促炎和抗炎反应之间存在更复杂的相互作用。此外，本研究还存在一些局限性，如未评估免疫调节背后的功能通路，IL-1_β在弓形虫感染的糖尿病动物中的作用也不明确。未来需要进一步研究来明确弓形虫在 T1DM 中的具体作用机制，为 T1DM 的治疗提供更可靠的理论依据和潜在的治疗靶点。