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为解决药物研发中肝毒性预测难题，如信息分散、缺乏标准、数据异质性等，研究人员开展了 HepatoToxicity Portal（HTP）的研究。他们整合数据构建知识库（HTP-KB）和预测模型（HTP-Pred），模型表现优异，为药物研发提供了有力支持。
在药物研发的漫长征程中，失败的阴影始终笼罩。据统计，每个研发阶段的成功率都低于 10%，而药物毒性是导致这一现象的重要原因之一。肝脏作为药物代谢和解毒的关键器官，极易受到药物的损伤，药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）甚至成为美国三级护理中心急性肝衰竭的主要诱因，超过半数的病例与之相关。
目前，虽然已经有一些关于 DILI 的知识资源，如 Liver Toxicity Knowledge Base（LTKB）、DILIrank 数据集、LiverTox 等，但这些数据库的覆盖范围有限，仅针对市场上的药物。实验数据虽然重要，但存在数据格式不便于提取等问题。同时，现有的预测模型和网络平台也存在各种不足，要么缺乏深入的肝毒性分析，要么预测性能有待提高。
为了攻克这些难题，来自韩国多个机构的研究人员展开了深入研究，最终成果发表在《Journal of Cheminformatics》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，从九个公共资源收集数据，经过 PubChem Compound Identifiers（CIDs）标注、手动筛选和分类等步骤，构建了 HTP-KB 知识库；其次，利用预训练的图神经网络（Graph Neural Network，GNN）模型 MolCLR，并在 HTP-KB 数据集上进行微调，开发了肝毒性预测模型 HTP-Pred；此外，通过特定的计算方法确定了肝毒性基团（hepato-toxicophores）。
研究结果如下：
- HTP-KB 内容及统计：HTP-KB 整合了九个数据库的数据，共包含 8306 种化合物，其中 2260 种有临床证据支持，6472 种有体外证据支持。通过 MedDRA 术语注释，发现‘Hepatocellular damage and hepatitis NEC’相关 HLT 术语占比最大。整体肝毒性评分呈正偏态分布，共有 5379 种化合物得分呈阳性，2843 种得分呈阴性123。
- HTP-Pred 模型开发：对 HTP-KB 数据集进行预处理，重新标记数据并解决标签冲突问题。以 GCN 或 GIN 为骨干网络对 MolCLR 进行微调，得到 HTP-Pred 模型。该模型在预测肝毒性方面表现优异，受试者工作特征曲线下面积（Area under the receiver operating characteristic curve，AUROC）达到 0.761，优于现有方法456。
- 肝毒性基团计算：通过基于梯度的方法计算原子对肝毒性预测的贡献，定义了肝毒性基团。利用 SMiles ARbitrary Target Specification（SMARTS）模式搜索化合物中的子结构，根据原子贡献得分确定关键肝毒性基团，为理解分子特征与肝毒性的关系提供了依据78。
- HTP 数据库和网络服务器实现：以 PubChem CID 为主要标识符构建数据库，通过 SQL 文件整合数据。网络界面设计友好，提供搜索、统计、下载等功能，用户可方便地获取化合物的肝毒性信息和预测结果910。
在讨论和结论部分，HTP 的优势显著。HTP-KB 内容广泛且经过专家整理，独特的评分系统为研究人员提供了全面的肝毒性化合物信息。HTP-Pred 模型性能卓越，还能识别肝毒性基团，有助于药物设计和优化。然而，模型也存在一些局限性，如可能存在来自合并数据库和模型自身的偏差。未来，HTP 将不断更新和完善，有望进一步提高预测能力，扩大数据库覆盖范围，为毒理学和药理学研究做出更大贡献。它为评估化合物的肝毒性风险提供了全面的资源，将有力推动药物安全评估和生物医学研究的发展。
