“第二代” DNA 甲基化预测指标与代谢综合征及 2 型糖尿病的关联研究：为疾病风险评估带来新希望

《Clinical Epigenetics》：Cross-sectional and longitudinal association of seven DNAm-based predictors with metabolic syndrome and type 2 diabetes

为探究哪些基于 DNA 甲基化（DNAm）的预测指标与代谢综合征（MetS）和 2 型糖尿病（T2D）密切相关，研究人员对 KORA 研究中参与者进行相关分析。结果发现 GrimAA、PhenoAA 差异和死亡率风险评分（MRS）与 MetS 和 T2D 显著相关，这为疾病风险分层和预后提供了潜在生物标志物。

　　在人类健康的长河中，衰老与疾病之间的关系一直是科学家们探索的重要课题。随着研究的深入，人们发现，虽然 chronological age（实际年龄）是众多慢性疾病的主要风险因素，但相同实际年龄的人健康状况却大相径庭，这背后的 “推手” 便是 biological aging（生物衰老）。为了衡量生物衰老，epigenetic clocks（表观遗传时钟）应运而生，它基于 DNA methylation（DNAm，DNA 甲基化）构建，成为了极具潜力的生物标志物。

然而，目前对于哪种 DNAm - based predictor（基于 DNA 甲基化的预测指标）与代谢综合征（MetS）和 2 型糖尿病（T2D）更为相关，科学界尚无定论。此前的研究存在样本单一、研究指标局限等问题，使得这一领域的研究进展缓慢。为了填补这些空白，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）等多个研究机构的研究人员开展了一项深入研究。

研究人员从 KORA 研究（Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg）中选取了大量具有德国国籍、居住在奥格斯堡地区的参与者。通过对他们的 DNA 甲基化数据进行分析，研究人员评估了 7 种基于 DNAm 的预测指标（HorvathAA、GrimAA、PhenoAA、HannumAA、EEAA、IEAA 和 MRS）与 MetS 和 T2D 的关联。

在研究过程中，研究人员用到了以下关键技术方法：首先，对参与者进行 DNA 甲基化分析，使用 Illumina Infinium HumanMethylation 450K 和 EPIC BeadChip 对全血中的 DNA 甲基化进行测量；其次，计算 7 种基于 DNAm 的预测指标，其中部分指标通过在线 DNAmAge 时钟计算，部分通过特定公式推导得出；最后，运用统计分析方法，包括逻辑回归、Cox 比例风险回归等，分析预测指标与疾病的关联。

研究结果如下：

• 样本特征：研究样本包含 1530 名 KORA S4 参与者，其中女性占比 50.6%，平均年龄 54.0 岁。T2D 患病率为 7.2%，49.4% 的 55 岁及以上参与者患有 MetS。不同预测指标的年龄加速值存在差异，如 HannumAA 差异显示参与者平均比实际年龄大 4.6 岁，而 PhenoAA 差异显示比实际年龄小 4.6 岁。
• 相关性分析：4 种 DNAmAge 指标与实际年龄及彼此之间呈中度至高度正相关，7 种基于 DNAm 的预测指标与实际年龄大多相关性较弱。其中，HorvathAA 和 GrimAA 差异与实际年龄呈负相关。
• 横断面分析：GrimAA 差异、PhenoAA 差异和 MRS 与 MetS、MetS 评分和 T2D 显著相关。例如，GrimAA 差异每增加 1 年，患 MetS 的几率增加 9.2%（95% CI = [5.9 - 12.6%]），患 T2D 的几率增加 8.9%（95% CI = [4.2 - 13.7%]）。
• GrimAge 组件分析：GrimAge 的 8 个组件中，除 cystatin C、growth differentiation factor 15 和 smoking pack - years 外，其余组件与 MetS 均呈正相关，Plasminogen activation inhibitor 1（PAI1）与 MetS 和 T2D 的关联最强。
• 纵向分析：在 1456 名基线时无 T2D 的参与者中，196 人（13.5%）在随访期间患上 T2D。GrimAA 和 PhenoAA 差异与 T2D 发病时间显著相关，但调整白细胞计数后，两者的相关性不再显著。
• 预后价值分析：GrimAA 和 PhenoAA 差异与 8 年 T2D 发病风险的预测模型具有可比的判别能力，添加 DNAm - based predictor 到临床模型中可提高预测能力，但不显著。

研究结论和讨论部分指出，GrimAA 和 PhenoAA 差异与 MetS 和 T2D 存在显著关联，MRS 在横断面分析中与代谢疾病显著相关，但纵向分析不显著。这些来自 “第二代” 表观遗传时钟的预测指标可能捕捉到了衰老相关疾病背后的生物变异性，具有作为生物标志物进行疾病风险分层和预后评估的潜力。然而，研究也存在一定局限性，如样本量较小、AUC 分析中事件数量相对较少、存在残余混杂因素等。尽管如此，该研究为后续进一步探索 DNAm - based predictor 在临床中的应用奠定了基础，也为理解表观遗传衰老与疾病发展之间的关系提供了重要线索，对未来在不同种族中验证研究结果、探索潜在治疗靶点等研究方向具有重要的指导意义，有望为代谢疾病的防治带来新的突破。