编辑推荐：
为解决免疫疗法（如免疫检查点抑制剂 ICIs）缺乏有效预后生物标志物的问题，研究人员开展了关于癌症干细胞标志物 CD44 在 33 种人类癌症中预后价值及免疫功能的研究。结果发现 CD44 与肿瘤分期、预后及免疫微环境相关，可作为潜在免疫治疗靶点和生物标志物。
在癌症治疗领域，免疫疗法如免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为癌症患者带来了新希望。像程序性死亡 - 1 / 程序性细胞死亡配体（PD1/PD-L1）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 - 4（CTLA4）等 ICIs，在多种恶性肿瘤治疗中展现出一定效果。然而，并非所有患者都能从中获益，部分患者存在原发性或获得性耐药问题。同时，目前也缺乏有效的生物标志物来预测 ICIs 治疗的预后效果 。因此，寻找更有效的治疗靶点和生物标志物迫在眉睫。
在此背景下，四川大学华西医院的研究人员开展了一项关于癌症干细胞标志物 CD44 的研究。该研究发表在《Cancer Cell International》杂志上。研究人员发现，CD44 不仅是癌症干细胞的重要标志物，还在多种恶性肿瘤中展现出作为潜在预后和免疫生物标志物的价值，有望成为免疫治疗的新靶点。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取数据，运用 Sangerbox 软件分析 CD44 表达与多种指标的相关性。同时，利用免疫荧光染色技术观察 CD44 在肿瘤细胞中的定位。此外，构建表达 shRNA - CD44 的稳定 MC38 细胞系，并建立小鼠异种移植模型，以此探究 CD44 对肿瘤生长和免疫微环境的影响 。
研究结果如下：
- CD44 的定位与表达：通过检索人类蛋白质图谱（HPA）数据库和对结肠癌细胞系进行免疫荧光染色，发现 CD44 定位于肿瘤细胞的细胞质和细胞膜，且在多种肿瘤组织中异常表达，在大多数肿瘤的晚期阶段呈现上调趋势。
- CD44 与预后的关系：基于 TCGA 数据和临床信息，运用 Cox 比例风险回归模型分析发现，在睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）、多形性胶质母细胞瘤（GBMLGG）等多种癌症中，高表达 CD44 的患者总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）较差；而在葡萄膜黑色素瘤（UVM）中，高表达 CD44 的患者生存期较好。
- CD44 的生物学功能：基因集富集分析（GSEA）显示，高表达 CD44 的样本中，许多与癌症干细胞相关的基因集和免疫相关的基因集被富集，表明 CD44 参与细胞黏附、迁移、上皮 - 间质转化（EMT）等过程，以及免疫反应中的多个环节。
- CD44 与免疫细胞浸润的关系：研究发现 CD44 表达与肿瘤纯度显著相关，且在多种癌症中，CD44 表达与 CD4+T 细胞、B 细胞、CD8+T 细胞等多种免疫细胞的浸润水平相关，在部分癌症中与调节性 T 细胞（Tregs）、巨噬细胞 M1 和 M2 的数量也有较强关联。
- CD44 与免疫相关指标的关系：CD44 表达与趋化因子、免疫受体、主要组织相容性复合体（MHC）相关基因、免疫检查点（如 PD - 1、PD - L1 等）存在正相关。此外，在部分癌症中，CD44 表达与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和新抗原负荷呈正相关，在另一些癌症中则呈负相关。
- CD44 甲基化的影响：计算 CD44 在多种癌症中的启动子甲基化水平发现，其甲基化状态与 T 细胞功能障碍和患者预后相关。在部分癌症中，低甲基化的 CD44 与 T 细胞功能障碍和不良预后相关；而在肺腺癌（LUAD）中，低甲基化的 CD44 虽与 T 细胞功能障碍相关，但却是患者的保护因素。
- CD44 对小鼠结肠癌的影响：构建表达 shRNA - CD44 的 MC38 细胞系并建立小鼠模型，发现敲低 CD44 可抑制肿瘤细胞增殖、集落形成和迁移，抑制小鼠皮下异种移植肿瘤生长，延长小鼠生存期。同时，敲低 CD44 会使小鼠结肠癌免疫微环境中的 CD4+、CD8+T 细胞和髓源性抑制细胞（MDSC）增加，Tregs 减少。
研究结论和讨论部分指出，CD44 在肿瘤中的作用十分复杂。一方面，它在多数癌症中与不良预后相关，促进肿瘤进展；另一方面，在某些癌症中却有着不同的作用。CD44 不仅参与肿瘤细胞的多种生物学过程，还与免疫微环境密切相关，影响免疫治疗效果。其甲基化状态也在肿瘤发生发展中发挥重要作用。该研究全面揭示了 CD44 在多种癌症中的作用，为癌症的免疫治疗提供了新的思路和潜在靶点，有助于推动个性化免疫治疗的发展，具有重要的临床意义。
