粪菌移植通过恢复肠道菌群增强LLC荷瘤小鼠化疗免疫联合疗法的效果

本研究针对化疗剂量差异对肠道菌群的影响及粪菌移植（FMT）能否增强化疗免疫联合疗法（含抗PD-1抗体）疗效的问题，通过Lewis肺癌（LLC）荷瘤小鼠模型，发现标准剂量（SDC）与半剂量化疗（HDC）对肠道菌群无显著差异，而FMT可显著提升Ruminococcus_callidus等有益菌丰度，并通过调节Bacteroidetes/Firmicutes比值、减少Proteobacteria，增加外周血cDC1/CD8+T细胞及肠道IFN-γ+CD8+T细胞，显著抑制肿瘤生长。该研究为优化肿瘤联合治疗策略提供了新思路。

　　

化疗是肿瘤治疗的基石，与免疫检查点抑制剂（ICI）联合已成为多种晚期肿瘤的一线方案。然而，化疗对肠道菌群的破坏及ICI的原发/继发耐药问题制约了疗效。肠道菌群失调可通过炎症反应、免疫抑制微环境等途径促进肿瘤进展，而粪菌移植（FMT）作为调节菌群的有效手段，其在化疗免疫联合疗法中的潜力尚不明确。此外，化疗剂量对菌群的影响亦缺乏系统研究。

为解答这些问题，常州市第二人民医院（南京医科大学附属第三医院）的Xinmeng Wang、Qian Geng等研究人员在《BMC Immunology》发表研究，通过Lewis肺癌（LLC）荷瘤小鼠模型，比较了半剂量化疗（HDC）与标准剂量化疗（SDC）对肠道菌群的影响，并探究FMT联合抗PD-1抗体（aPD-1）的协同效应。

研究采用16S rRNA测序分析肠道菌群组成，流式细胞术检测外周血和肠道组织免疫细胞（如cDC1、CD8⁺T细胞），实时定量PCR（qPCR）测定细胞因子（IFN-γ、TNF-α）及趋化因子（CXCL9/CXCL10），免疫组化评估PD-L1表达。

不同化疗剂量对肠道菌群无显著差异
通过α/β多样性分析发现，HDC与SDC组在菌群结构和丰度上无统计学差异，仅Ruminococcus_callidus（产短链脂肪酸有益菌）在HDC组呈非显著上升趋势，提示化疗剂量调整可能非改善菌群的关键因素。

FMT提升有益菌丰度并重塑菌群结构
FMT显著增加SDC组α/β多样性，并富集Ruminococcus_callidus和Alistipes_finegoldii（与免疫激活相关菌种）。在联合治疗组（SDC+aPD-1+FMT），Bacteroidetes/Firmicutes比值升高，而促炎菌属Proteobacteria（如Pseudolabrys）和Faecalicoccus显著减少，表明FMT可优化菌群组成。

FMT增强抗肿瘤免疫应答
FMT使联合治疗组肿瘤生长抑制效果显著优于单用aPD-1（p<0.05）。机制上，FMT组外周血cDC1、CD4⁺/CD8⁺T细胞数量增加，肠道组织中IFN-γ⁺CD8⁺T细胞比例及CXCL9/CXCL10表达显著上调（p<0.01），提示FMT通过招募免疫细胞并增强细胞毒性功能协同增效。

结论与意义
本研究首次揭示化疗剂量对肠道菌群影响有限，而FMT可通过双重机制——恢复菌群稳态和激活DC-T细胞（树突细胞-T细胞）互作——增强化疗免疫联合疗效。临床转化方面，团队已启动胃癌和非小细胞肺癌的FMT联合治疗临床试验（NCT06405113/NCT06403111），为克服ICI耐药提供了新策略。未来需进一步解析FMT中特定代谢产物的作用及长期安全性。