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为解决经典霍奇金淋巴瘤（cHL）诊断及治疗监测难题，研究人员开展了基于游离 DNA（cfDNA）分子分析与疾病特征相关性研究。结果发现基于 EBV 和 SOCS1 突变状态的 cfDNA 聚类与不良疾病特征相关，cfDNA 疾病追踪有潜在应用价值。
经典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma，cHL）是一种淋巴系统恶性肿瘤，其肿瘤微环境中存在少量多核霍奇金 - 里德 - 斯腾伯格（Hodgkin Reed-Sternberg，HRS）细胞。目前，组织活检是诊断 cHL 的金标准，但它具有侵入性，且难以全面反映疾病的异质性。由于肿瘤细胞数量少，对 cHL 肿瘤组织进行分子分析也颇具挑战。正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描（PET-CT）常用于疾病分期和疗效评估，却缺乏检测微小残留病（measurable residual disease，MRD）所需的特异性和敏感性，这些都限制了精准治疗决策的制定。此外，虽然血清胸腺激活调节趋化因子（Thymus and Activation Regulated Chemokine，TARC，也称为 CCL17）可作为 cHL 的血清生物标志物，但现有评估方法仍有待改进。因此，亟需更精准、无创的技术来评估 cHL 并指导治疗。
为了解决这些问题，荷兰格罗宁根大学医学中心的研究人员开展了一项研究。他们对 44 例 cHL 患者进行了研究，旨在将基于 cfDNA 的基因组分析与 cHL 疾病特征及动态变化相关联，这些特征通过 sTARC 分析和 FDG-PET 成像进行评估，该研究成果发表在《Annals of Hematology》上。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：首先是样本处理，采集患者血液样本，分离血浆并提取 cfDNA；其次，运用免疫组织化学方法检测肿瘤细胞中 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）的存在；然后，通过文库制备和下一代测序（next-generation sequencing，NGS）技术对 cfDNA 进行分析；最后，利用生物信息学方法分析测序数据并进行变异检测，还运用了多种统计分析方法。研究中的样本队列来源于 2013 年至 2020 年确诊的 cHL 患者。
研究结果如下：
- 患者特征：44 例患者中，女性 19 例（43.2%），男性 25 例（56.8%），诊断时年龄中位数为 35.5 岁，22 例为早期疾病，22 例为晚期疾病。EBV 阴性 34 例（77.3%），阳性 9 例（20.5%），1 例未确定。sTARC 水平在所有样本中均升高，中位数为 26,000 pg/mL 。
- cHL 聚类分析：根据 EBV 和 SOCS1 突变状态将患者分为三组。EBV 阴性（EBV?）且 SOCS1 突变（m）的聚类中，单核苷酸变异（single nucleotide variants，SNVs）的中位变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）和突变负荷最高，且该聚类模式在两个外部队列中得到验证。
- 估计肿瘤分数与 VAF 的相关性：基于拷贝数变异（Copy number variations，CNVs）估计的肿瘤分数（estimated tumor fraction，ETF）与 SNVs 的 VAF 显著相关。EBV? & SOCS1m 聚类的 ETF 和基因组改变分数（fraction of genome altered，FGA）显著高于 EBV? & SOCS1 野生型（wt）聚类。
- cfDNA 分析与临床特征的关联：SNVs 的中位 VAF 与 sTARC 水平显著相关，ETF 与 sTARC 水平和代谢肿瘤体积（metabolic tumor volume，MTV）均显著相关。EBV? & SOCS1m 聚类的 sTARC 水平和 MTV 更高，无进展生存期（progression-free survival，PFS）更差，复发患者多集中在该聚类。此外，B2M 突变状态与 B2M 蛋白表达相关。
- 疾病监测：对 8 例复发或难治性疾病患者的血浆样本分析显示，6 例患者中 ctDNA 水平动态变化与 sTARC 和 / 或 MTV 相似，提示 ctDNA 在检测 MRD 方面可能比 sTARC 更敏感，但也存在个别不一致的情况。
研究结论和讨论部分指出，基于 ctDNA 的基因组分析和疾病追踪研究发现，EBV? & SOCS1m 聚类与更广泛的疾病、更高的治疗失败风险相关。ctDNA 动态变化与 sTARC 水平和 MTV 相关，可提供补充信息，有助于更全面地评估疾病反应，为临床决策提供参考。然而，研究存在样本量较小、低频 CNV 检测敏感性欠佳等局限性。未来需在更大队列中验证，以明确 ctDNA 作为生物标志物的预后价值，并探索最佳的多生物标志物组合和成像方法，从而更好地评估 cHL 患者的治疗反应和指导治疗。
